ЭМЕНД (EMEND) aprepitant Представительство:МЕРК ШАРП и ДОУМ ИДЕА, Инк. Владелец регистрационного удостоверения:MERCK SHARP & DOHME, B.V.произведено MERCK & Co., Inc. код ATX: A04AD12
Форма выпуска, состав и упаковка
Капсулы твердые желатиновые, с непрозрачной крышечкой белого цвета и с непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями “461” и “80mg”, нанесенными черными чернилами; содержимое капсул – гранулы белого или почти белого цвета.
1 капс. апрепитант 80 мг
Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, сахароза, целлюлоза микрокристаллическая.
Состав оболочки: титана диоксид, желатин.
1 шт. – блистеры (1) – пачки картонные.
1 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.
1 шт. – блистеры (5) – пачки картонные.
2 шт. – блистеры (1) – пачки картонные.
2 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.
2 шт. – блистеры (5) – пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, с непрозрачной крышечкой розового цвета и с непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями “462” и “125mg”, нанесенными черными чернилами; содержимое капсул – гранулы белого или почти белого цвета.
1 капс. апрепитант 125 мг
Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, сахароза, целлюлоза микрокристаллическая.
Состав оболочки: титана диоксид, желатин, оксид железа желтый, оксид железа красный.
1 шт. – блистеры (1) – пачки картонные.
1 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.
1 шт. – блистеры (5) – пачки картонные.
2 шт. – блистеры (1) – пачки картонные.
2 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.
2 шт. – блистеры (5) – пачки картонные.
Дополнительная упаковка:
Капсулы 1 капс. апрепитант 80 мг
2 шт. – блистеры (1).
Капсулы 1 капс. апрепитант 125 мг
1 шт. – блистеры (1).
Блистер с капс. 80 мг (1) и блистер с капс. 125 мг (1) – обложки картонные (1) – пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа:
Противорвотный препарат. Антагонист NK1-рецепторов
Регистрационные №№:
- капс. 80 мг: 1, 2, 4, 5 или 10 шт. – ЛС-000587, 29.07.05
- капс. 125 мг: 1, 2, 4, 5 или 10 шт. – ЛС-000587, 29.07.05
- дополнительная упаковка: капс. 80 мг: 2 шт. и капс. 125 мг: 1 шт. – ЛС-000587, 29.07.05
Фармакологическое действие
Противорвотный препарат, селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.
В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK1-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами, (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия.
Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK1-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 60-65%. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинического значимого влияния на биодоступность апрепитанта.
Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.
Распределение
После приема внутрь Эменда в дозе 125 мг в 1 день и затем в дозе 80 мг/сут во 2 и 3 дни AUC в течение 24 ч составляла приблизительно 19.5 мкг х ч/мл в 1 день и 20.1 мкг х ч/мл на 3 день. Cmax составила 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1 и 3 дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 ч после приема препарата.
Связывание с белками плазмы составляет более 95%.
Апрепитант проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть препарата метаболизируется при участии CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).
Выведение
T1/2 составляет приблизительно от 9 до 13 ч.
Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).
Плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика Эменда у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.
У пациентов в возрасте 65 лет и старше после приема внутрь Эменда в разовой дозе 125 мг в 1 день и затем в дозе 80 мг/сут во 2 и 5 дни AUC в течение 24 ч была на 21% больше в 1 день и на 36% больше на 5 день, чем у лиц моложе 65 лет. Cmax при этом была на 10% выше в 1 день и на 24% выше на 5 день. Данные различия не являлись клинически значимыми.
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема внутрь Эменда в дозе 125 мг в 1 день и затем в дозе 80 мг/сут во 2 и 3 дни AUC в течение 24 ч была на 11% меньше в 1 день и на 36% меньше на 3 день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы препарата. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC в течение 24 ч была на 10% больше в 1 день и на 18% больше на 3 день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и пациенты в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали Эменд однократно в дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а Cmax была снижена на 32% по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта была меньше на 42%, а Cmax на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью значения AUC фармакологически активного несвязанного препарата у этих пациентов и у здоровых лиц достоверно не различались. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0.2% дозы апрепитанта.
После однократного приема внутрь Эменда в дозе 125 мг Cmax препарата у женщин была на 16% выше, чем у мужчин. Т1/2 апрепитанта у женщин был на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения Cmax между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.
Показания
– для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.
Эменд назначают в течение 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами серотониновых 5-HT3-рецепторов. Рекомендуемая доза Эменда составляет 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1 день и 80 мг 1 раз/сут утром во 2 и 3 дни.
В таблицах приводится схема приема препаратов в зависимости от степени эметогенности противоопухолевой терапии.
Высокоэметогенная химиотерапия
Препарат День 1 День 2 День 3 День 4 Эменд 125 мг внутрь за 1 ч до начала химиотерапии 80 мг (утром) 80 мг (утром) – Дексаметазон 12 мг внутрь за 30 мин до начала химиотерапии 8 мг внутрь (утром) 8 мг внутрь (утром) 8 мг внутрь (утром) Ондансетрон 32 мг в/в за 30 мин до начала химиотерапии – – –
Умеренноэметогенная химиотерапия
Препарат День 1 День 2 День 3 Эменд 125 мг внутрь за 1 ч до начала химиотерапии 80 мг (утром) 80 мг(утром) Дексаметазон 12 мг внутрь за 30 мин до начала химиотерапии – – Ондансетрон 2 x 8 мг внутрь (8 мг за 30-60 мин до начала химиотерапии и еще 8 мг через 8 ч после первой дозы ондансетрона) – –
Побочное действие
Наиболее часто: при высокоэметогенной химиотерапии – икота (4.6%), слабость/утомляемость (2.9%), повышение АЛТ (2.8%), запор (2.2%), головная боль (2.2%) и анорексия (2.0%); при умеренноэметогенной химиотерапии – повышенная утомляемость (2.5%).
Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении апрепитанта на фоне противоопухолевой терапии в соответствии со следующей частотой их возникновения: часто – от >1% до <10%, редко – от >0.1% до <1%.
Со стороны системы кроветворения: редко – анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны ЦНС: часто – головная боль, головокружение; редко – патологические сновидения, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.
Со стороны органов чувств: редко – конъюнктивит, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – брадикардия.
Со стороны дыхательной системы: редко – фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.
Со стороны пищеварительной системы: часто – анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко – тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, боли в животе, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит.
Дерматологические реакции: редко – сыпь, акне, фотосенсибилизация, повышенная потливость, жирная кожа, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: редко – мышечные спазмы, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: редко – полиурия, дизурия, поллакиурия.
Со стороны лабораторных показателей: часто – повышение уровня АЛТ и АСТ; редко – повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.
Аллергические реакции: в 1 случае при применении апрепитанта на фоне химиотерапии отмечен синдром Стивенса-Джонсона и еще в 1 случае при применении только апрепитанта наблюдался ангионевротический отек и крапивница.
Прочие: часто – слабость/повышенная утомляемость; редко – отеки, приступообразные ощущения жара (приливы), ощущение дискомфорта в области грудной клетки, сонливость, жажда, снижение или повышение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции.
В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований, были легкими или умеренно выраженными.
Профиль нежелательных явлений при проведении повторных циклов химиотерапии (до 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время первого цикла химиотерапии.
Противопоказания
– тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
– одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
– повышенная чувствительность к апрепитанту или другим компоненту препарата.
Беременность и лактация
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности препарата при беременности не проводилось, поэтому применение Эменда при беременности не рекомендуется.
Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния на грудного ребенка.
Особые указания
C осторожностью следует применять Эменд у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (в т.ч. некоторые химиотерапевтические препараты), т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение Эменда с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала приема Эменда по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения Эмендом. Во время лечения Эмендом и в течение 1 месяца после приема последней дозы Эменда следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.
У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.
Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.
Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Эменда у детей не изучалась.
Передозировка
Симптомы: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. У 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.
Лечение: терапию Эмендом следует прекратить и обеспечить контроль состояния пациента. При необходимости проводят симптоматическую терапию. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот к препарату неизвестен. Гемодиализ не эффективен.
Лекарственное взаимодействие
Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором CYP2C9.
При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.
Эменд не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Ингибирование CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.
Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение Эменда с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния Эменда на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема Эменда. Препарат уменьшает AUC толбутамида, являющегося субстратом CYP2C9, на 23% в 4 день, на 28% в 8 день и на 15% в 15 день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом 3-дневной схемы терапии Эмендом в 4, 8 и 15 дни.
Взаимодействие Эменда с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (отсутствие взаимодействия Эменда с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5HT3-рецепторов – ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).
При одновременном приеме Эменда и ГКС отмечено увеличение AUC для дексаметазона (при приеме внутрь) в 2.2 раза, для метидпреднизолона, вводимого в/в – в 1.3 раза и метилпреднизолона принимаемого внутрь – в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при введении в/в снижают приблизительно на 25%, при назначении внутрь – на 50%.
При применении Эменда вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние Эменда на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.
Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема Эменда может быть снижена (во время лечения Эмендом и в течение 1 мес после приема последней дозы Эменда следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).
При одновременном пероральном приеме мидазолама и Эменда отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с Эмендом.
Одновременный прием Эменда с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать Эменд в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом). Однако одновременный прием Эменда с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.
Одновременный прием Эменда с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности Эменда.
У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.
Одновременный прием апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и Cmax приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности – 4 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Общая информация
-
Действующее в-о:
Апрепитант
-
Элькар – инструкция по применению, аналоги, состав, показания
