О препарате
Силатрон – иммуностимулятор.
Показания и дозировка
Показания препарата Силатрон:
Назначается в качестве адъювантнои терапии для пациентов с меланомой III степени с признаками микроскопически подтвержденного, пальпаторно не выявлено, поражения лимфоузлов.
Лечение должно назначаться и контролироваться только врачами, имеющими опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.
Рекомендуемая доза СИЛАТРОН ® – 6 мкг / кг / неделю подкожно (индуктивная доза) в течение
8 недель, после этого 3 мкг / кг / неделю подкожно (поддерживающая доза) в течение 2 лет.
Рекомендуется премедикация парацетамолом в дозировке 0,5-1 г внутрь за 30 минут до введения первой дозы СИЛАТРОН ® . При необходимости можно продолжать прием парацетамола в дозе 0,5-0,65 г с интервалами 4-6 часов, не превышая дозу 3 г в сутки.
В случае возникновения негематологической токсичности 4 степени лечение необходимо прекратить. В случае, если количество лейкоцитов ≤ 1 x 10 9 / л, нейтрофилов ≤ 0,5 x 10 9 / л, тромбоцитов ≤ 50 x 10 9 / л, а также при возникновении любой негематологической токсичности 3 степени, или при показателе общего состояния по шкале ECOG ≥ 2, лечения СИЛАТРОН ® необходимо отложить до улучшения указанных показателей. Далее дозу необходимо снизить на один уровень. Если снова достигаются пределы гематологических показателей или 3 степень негематологической токсичности доза может быть постепенно снижена, в каждом отдельном случае в соответствии со следующей таблицей:
|
Уровни коррекции дозы СИЛАТРОН ®
для индуктивного курса
|
Уровни коррекции дозы СИЛАТРОН ®
для поддерживающего курса
|
|
Начальная доза 6 мкг / кг / неделю
Уровень коррекции дозы 1:
3 мкг / кг / неделю
Уровень коррекции дозы 2:
2 мкг / кг / неделю
Уровень коррекции дозы 3:
1 мкг / кг / неделю
Уровень коррекции дозы 4:
окончания лечения
|
Начальная доза 3 мкг / кг / неделю
Уровень коррекции дозы 1:
2 мкг / кг / неделю
Уровень коррекции дозы 2:
1 мкг / кг / неделю
Уровень коррекции дозы 3:
окончания лечения
|
Пациенты с нарушением функции почек.
При лечении меланомы интерферонами альфа у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести дозу следует снизить на 25% и 50%, соответственно. У таких пациентов препарат следует применять с осторожностью. Если в ходе лечения функция почек ухудшается, препарат СИЛАТРОН ® следует отменить.
Инструкции по использованию.
СИЛАТРОН ® выпускается в форме лиофилизата пегинтерферона альфа-2b в дозе 200 или 300, или 600 мкг для однократного применения. Для введения 0,5 мл раствора содержимое каждого флакона должен быть восстановлен в 0,7 мл воды для инъекций.
Во время приготовления раствора препарата небольшой объем его теряется при отмеривании и введении дозы. Поэтому, каждый флакон содержит дополнительное количество раствора и лиофилизата СИЛАТРОН ® для обеспечения ввода, указанной на этикетке дозы, 0,5 мл.Восстановленный раствор имеет концентрацию 200 мкг / 0,5 мл, или 300 мкг / 0,5 мл, или 600 мкг / 0,5 мл.
Перед восстановлением препарат в виде лиофилизата может иметь вид белых таблеток, целых или измельченных или белого порошка. С помощью шприца и инъекционной иглы внесите 0,7 мл стерильной воды для инъекций во флакон с препаратом СИЛАТРОН ® . Растворитель нужно вводить во флакон медленно, направляя струю жидкости на внутреннюю стенку флакона. Лучше не направлять струю прямо на порошок и не вводить растворитель слишком быстро, так как при этом образуется больше воздушных пузырьков. Раствор может быть мутным или пениться в течение нескольких минут.Тряски флакон, но осторожно вращайте его несколько раз, чтобы убедиться, что порошок полностью растворился. Когда порошок полностью растворится и все воздушные пузырьки поднимутся на поверхность, образуется прозрачный раствор с небольшим кольцом крошечных пузырьков воздуха на поверхности. После этого можно набрать необходимую дозу (0,5 мл) и сделать инъекцию.
Как и для всех парентеральных лекарственных средств, проверьте восстановлен раствор визуально перед его введением.
Восстановленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Не используйте раствор, если имеет место изменение цвета или наличие в нем твердых частиц.
Любой неиспользованный препарат или остаточные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.
Передозировка
В случае передозировки препаратом Силатрон рекомендуется симптоматическое лечение и тщательный надзор за пациентами.
Побочные эффекты
В клинических исследованиях 97% пациентов в группе пациентов, лечившихся препаратом СИЛАТРОН ®(n = 627) сообщали о возникновении побочных эффектов любой степени тяжести, 38% 3-го и 11% 4-й степени. О следующих побочных эффектов сообщалось очень часто в индуктивной и / или поддерживающей фазах лечения: утомляемость, миалгия, головная боль, депрессия, гипертермия, анорексия, тошнота, артралгия, озноб, реакция в месте введения, головокружение, диарея, эксфолиативные высыпания, дизгевзия, алопеция , рвота, расстройство обоняния, парестезии, повышение уровня трансаминаз (АлАТ, АСT), повышенные щелочная фосфатаза и билирубин крови.Побочными эффектами 3 степени, о которых сообщалось очень часто, были утомляемость и повышенные АлАТ и АСT, побочных эффектов 4 степени, о которых сообщалось очень часто, не было.
Побочные эффекты, о которых сообщалось в клиническом исследовании, распределяются по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100), единичные случаи (в ходе постмаркетингового применения).
|
системы органов
|
побочные реакции
|
|
Инфекции и инвазии
часто
Единичные случаи
|
Рожистое воспаление, инфекции, инфекции мочевых путей, инфекции кожи, раневые инфекции, грибковая инфекция, вирусная инфекция, абсцесс, гастроэнтерит, инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, пневмония, бронхит, ринофарингит, фарингит, синусит, грипп, онихомикоз
Бактериальная инфекция, включая сепсис
|
|
Со стороны системы крови и лимфатической
системы
часто
Единичные случаи
|
Фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфаденопатия
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
|
|
Со стороны иммунной системы
Единичные случаи
|
Острая реакция гиперчувствительности, включая анафилаксии, крапивница, ангионевротический отек, саркоидоз или обострение саркоидоза
|
|
Со стороны
эндокринной системы
часто
|
Гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит
|
|
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто
часто
Единичные случаи
|
Анорексия (69%, степень ИИИ 3%)
Гипергликемия, гипертриглицеридемия, гипернатриемия, гипокалиемия, подаґра
Дегидратация, сахарный диабет, диабетический кетоацидоз
|
|
психические расстройства
Очень часто
часто
нечасто
Единичные случаи
|
Депрессия (59%, степень ИИИ 6%)
Тревога, бессонница, снижение либидо, стресс, паническая атака, психотическое нарушение, галлюцинации
возбуждение
Агрессивное поведение, направленное на других, попытка суицида, гомоцидальне мышления, суицид, суицидальные мышления
|
|
Со стороны нервной системы
Очень часто
часто
Единичные случаи
|
Головокружение (35%, степень ИИИ 2%), головная боль (70%, степень ИИИ: 4%) дизгевзия (38%), расстройство обоняния (23%), парестезии (21%)
Судороги, нарушение концентрации внимания, потеря сознания, периферическая двигательная нейропатия, ухудшение памяти, нарушение координации, когнитивные расстройства, расстройства речи, тремор, обмороки, паралич 7 пары нервов
Цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, паралич лицевого нерва, головная боль по типу мигрени, периферическая нейропатия, судороги
|
|
Со стороны органов зрения
часто
Единичные случаи
|
Нечеткость зрения, нарушения со стороны конъюнктивы, кератоконъюнктивит, расстройства зрения, конъюнктивит, сухость в глазах, снижение остроты зрения, тромбоз вен сетчатки
«Ватные» пятна на сетчатке, потеря остроты зрения или сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, обструкция артерии или вены сетчатки, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия (включая макулярный отек, серозное отслоение сетчатки), синдром Вогта-Коянаги- Харада
|
|
Со стороны органов слуха, лабиринтные
нарушение
часто
|
Глухота, головокружение
|
|
Со стороны сердца
часто
Единичные случаи
|
Расстройства сердечной деятельности (серьезные 2%)
Аритмия, ишемия сердца, кардиомиопатия, инфаркт миокарда
|
|
васкулярные нарушения
часто
Единичные случаи
|
Гипертензия, лимфатический отек, гиперемия, приливы жара, синдром Рейно
Цереброваскулярная кровотечение, васкулит
|
|
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
часто
Единичные случаи
|
Одышка, кашель, фаринголарингеальную боль
фиброз легких
|
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто
часто
Единичные случаи
|
Диарея (37%, степень ИИИ 1%); тошнота (64%, степень ИИИ 3%);
рвота (26%, степень ИИИ 1%)
Стоматит, запор, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, сухость во рту, диспепсия, колит, панкреатит
Язвенный и ишемический колит
|
|
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто
часто
|
Повышенный уровень АлАТ (77%, степень ИИИ: 10%);повышенный уровень АСT (77%, степень ИИИ: 10%); повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови (23%); повышенный уровень билирубина в крови (14%, степень ИИИ 1%)
гепатотоксичность; повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы
|
|
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто
часто
Единичные случаи
|
Эксфолиативный сыпь (36%, степень ИИИ 1%); алопеция (34%)
Гипергидроз, сухость кожи, зуд, экзема, нарушение пигментации, гиперкератоз, светочувствительность, псориаз, сыпь
Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
|
|
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто
часто
Единичные случаи
|
Миалгия (68%, степень ИИИ 4%); артралгия (51%, степень ИИИ 3%)
Боль в спине, боль в конечностях, мышечная слабость, мышечно-скелетные боли
Миозит, рабдомиолиз, ревматоидный артрит (аутоиммунный или иммунно-опосредованный), системная красная волчанка (аутоиммунный или иммунно-опосредованный)
|
|
Со стороны почек и мочевыводящих путей
часто
Единичные случаи
|
Протеинурия (наличие белка в моче), повышение креатинина крови
Почечная недостаточность, нарушение функции почек
|
|
Со стороны репродуктивной системы : часто
|
Эректильная дисфункция, дисменорея
|
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто
часто
Единичные случаи
|
Усталость (94%, степень ИИИ: 14%, степень IV: 1%); гипертермия (75%, степень ИИИ 4%); реакция в месте введения (62%); озноб (63%, степень ИИИ 1%), снижение массы тела (11%)
Гриппоподобные симптомы, боль в грудной клетке, отек, периферический отек, раздражительность, боль, повышение ЛДГ крови
Астенические состояния, включая астению, недомогание, некроз в месте инъекции
|
Противопоказания
Противопоказания препарата Силатрон:
- Повышенная чувствительность к пегинтерферона альфа-2b или иного интерферона, или к любому вспомогательному веществу, входящему в его состав;
- заболевания сердечно-сосудистой системы тяжелой степени;
- эпилепсия и / или другое серьезное нарушение функции центральной нервной системы;
- серьезные психические расстройства, в частности, тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки самоубийства;
- заболевания щитовидной железы, если они не поддаются лечению традиционными средствами;
- тяжелые нарушения функции печени, включая аутоиммунный гепатит, цирроз и декомпенсированное заболевания печени
- нарушение функции почек с клиренсом креатинина ≤ 50 мл / мин;
- беременность, кормление грудью.
Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем
Влияние пегинтерферона альфа-2b на другие препараты
У здоровых добровольцев, которым вводили подкожно (в течение двух недель) пегинтерферон альфа-2b в дозе 3 мкг / кг 1 раз в неделю с пробными препаратами, являются ферментами метаболизма (применяли перед первой дозой и после второй дозы), активность CYP1A2, CYP3A4 и CYP2D6 снижалась при экспозиции кофеина и мидазолама, а дезипрамин повышал активность примерно на 36%, 18% и 30%, соответственно; влияния на активность CYP2C9 при экспозиции тольбутамида не было.
Необходимо проводить тщательный мониторинг при применении пегинтерферона альфа-2b с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP 1А2 и CYP2D6.
Другие взаимодействия.
Препараты, которые метаболизируются цитохромом Р-450.
В 13 здоровых добровольцев изучалось влияние пегинтерферона альфа-2b (3 мг / кг подкожно) на фармакокинетику кофеина (CYP1A2), мидазолама (CYP3A4), тольбутамида (CYP2C9) и дезипрамина (CYP2D6).
Активность CYP1A2, CYP3A4 и CYP2D6 снижалась при экспозиции кофеина, мидазолама, а дезипрамин повышал активность примерно на 36%, 18% и 30%, соответственно; активность CYP2C9 не менялась при одновременном применении пегинтерферона альфа-2b, указывая на то, что пегинтерферон альфа-2b может влиять на препараты, которые метаболизируются CYP1A2 или CYP2D6. При определении активности CYP2C9 (экспозиция тольбутамида) клинически значимых изменений не наблюдалось.
При назначении препарата СИЛАТРОН ® одновременно с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP1A2 или CYP2D6, маловероятно, что степень снижения активности цитохрома P-450 будет иметь клиническое значение, исключая препаратов, имеют узкое терапевтическое окно.
Состав и свойства
международное непатентованное название: peginterferon alfa-2b;
0,5 мл раствора содержит:
действующие вещества: 200 мкг или 300 мкг, или 600 мкг пегинтерферона альфа-2b;
Вспомогательные вещества: натрия фосфат безводный, натрия дигидрофосфат дигидрат, сахароза, полисорбат 80
растворитель: вода для инъекций.
Форма выпуска: Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в комплекте с растворителем.
Фармакологическое действие:
Фармакодинамика.
Пегинтерферон альфа-2b связывается и активирует рецепторы интерферона человека типа 1 (комплекс рецепторов IFN-α / β). При соединении субъединицы рецептора IFN-α и IFN-β олигомеризуються и активируют множественные пути внутриклеточной сигнальной трансдукции после фосфорилирования JAK / STAT, в результате чего индуцируются множественные плейотропные эффекты, включая замедление репликации вируса, угнетение пролиферации клеток, индукции апоптоза и ингибирование ангиогенеза. Кроме того, это вызывает различные иммунные процессы, такие, как фагоцитоз, стимулирования естественных клеток-киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Такие механизмы приводят к замедлению роста меланомы in vivo.
Эффективность.
В открытом, контролируемом исследовании с участием 1256 пациентов с меланомой 3 стадии
627 пациентов были рандомизированы для получения адъювантной лечения интерфероном альфа-2b.Первичной конечной точкой исследования была безрецидивная выживаемость.
Пациенты в группе пегинтерферона альфа-2b получали его в дозе 6 мкг / кг подкожно один раз в неделю в течение 8-недельного индуктивного периода, а затем получали поддерживающую дозу 3 мкг / кг подкожно один раз в неделю.
Большинство пациентов (75%) получали индукционную терапию продолжительностью от 7 до 9 недель со средней продолжительностью 8 недель. В существующем в настоящее время анализе лечения пациентов продолжалось в среднем 2-3 года.
Средняя безрецидивная выживаемость составила 34,8 и 25,5 месяцев в группе пегинтерферона альфа-2b и группе наблюдения, соответственно; соотношение рисков 0,82 (95% доверительный интервал (CI) 0,71, 0,96, p = 0,011).
Для подгруппы пациентов с клинически непальпируемых, микроскопически подтвержденным поражением лимфоузлов соотношение рисков для безрецидивной выживаемости составило 0,73 (95% CI, 0,57-0,94, р = 0,016,) в пользу лечения интерфероном альфа-2b по сравнению с 0,86 (95% CI, 0,72-1,04) у пациентов с пальпаторно подтвержденными лимфоузлами. Аналогично, соотношение рисков у пациентов с одним положительным лимфоузлом составило 0,71 (95% CI, 0,57-0,90) по сравнению с 0,94 (95% CI, 0,77-1,15) у пациентов с большим количеством положительных лимфоузлов.
Адъювантной терапии интерфероном альфа-2b не была связана с преобладанием в общей выживаемости с соотношением рисков 0,98 (95% CI, 0,82-1,16), но для отдельных групп пациентов (с первичным изъязвлением и микроскопически подтвержденным поражением лимфатических узлов) преимущество по данному показателю была более значима.
Фармакокинетика.
Период полувыведения в плазме крови пегинтерферона альфа-2b является пролонгированным сравнению с непегильованим интерфероном альфа-2b. После подкожного введения максимальная концентрация в сыворотке достигается через 15-44 часов.
C max и AUC СИЛАТРОН ® увеличиваются в зависимости от дозы. У пациентов со злокачественным онкологическим заболеванием средняя AUC после однократного и многократного введения дозы 6 мкг / кг / неделю составила 374 и 480 нг · ч / мл, соответственно. После однократного и многократного введения дозы 3 мкг / кг / неделю средняя AUC составила 326 и 399 нг · ч / мл, соответственно.
Распределение средний объем распределения 0,99 л / кг.
Метаболизм СИЛАТРОН ® может депегилюваты к свободному интерферона альфа-2b в зависимости от метаболизма протеинов.
Вывод: средний период полувыведения пегинтерферона альфа-2b составляет около 40 часов, с установленным клиренсом 22,0 мл / ч · кг. Механизмы, задействованные в клиренсе интерферонов у человека, полностью не объяснены. Вывод пегинтерферона альфа-2b почками составляет 30% от общего клиренса.
Фармакокинетика в особых групп пациентов.
У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетика СИЛАТРОН® НЕ оценивалась.
В исследованиях с участием пациентов с нарушением функции почек пегинтерферон альфа-2b применяли в дозах 1,0 мкг / кг и 4,5 мкг / кг.
Среднее значение AUC last после введения пегинтерферона альфа-2b в разовой дозе 1 мкг / кг повышалось в 1,3, 1,7 и 1,9 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 50-79 мл / мин / 1, 7Зм 2 ), среднего (клиренс креатинина 30-50 мл / мин / 1,7Зм 2 ) и тяжелой (клиренс креатинина 10-29 мл / мин / 1,7Зм 2 ) степени тяжести, соответственно. После многократного применения среднее значение AUC tau повышалось в 1,3 и 2,1 раза при нарушении функции почек средней и тяжелой степени тяжести, соответственно. Показатель Cmax на 4-й неделе рос в
1,8 раз у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек, а изменений при нарушениях средней тяжести не наблюдалось. При проведении гемодиализа пегинтерферон альфа-2b не выводится в клинически значимых количествах.
Среднее значение AUC last после введения пегинтерферона альфа-2b в разовой дозе 4,5 мкг / кг повышалось в 1,4 и 2,1 раз у пациентов с нарушением функции почек средней (КК 30-50 мл / мин / 1,7Зм2 ) и тяжелой (клиренс креатинина <30 мл / мин / 1,7Зм 2 ) степени тяжести, соответственно.
При применении дозы 4,5 мкг / кг у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести показатель роста экспозиции был подобен таковому при применении дозы 1,0 мкг / кг / неделю, свидетельствует о зависимости выраженности такого эффекта от дозы. Поэтому дозу препарата СИЛАТРОН ® следует снижать на 25% и 50% для пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести, соответственно.
Данные доклинических исследований.
Во время клинических исследований не наблюдалось особых побочных эффектов, отличных от зарегистрированных на этапе доклинических исследований токсичности на обезьянах. Эти исследования ограничивались 4 недели из-за появления антител к интерферона в большинстве обезьян.
Исследование влияния СИЛАТРОН ® на репродуктивную функцию не проводились. Интерферон альфа-2b показал себя как абортивное средство у приматов. СИЛАТРОН ® также может вызвать такой эффект.
Влияние на фертильность ни определялся. Неизвестно, выделяются компоненты этого лекарственного средства в молоко подопытных животных или человека (соответствующие данные по беременности / лактации у человека смотрите в разделе “Применение в период беременности или кормления грудью»).
Пегинтерферон альфа-2b не питал признаков генотоксичности.
Относительная нетоксичность монометокси-полиэтиленгликоля (mPEG), что высвобождается из пегинтерферона альфа-2b при метаболизме in vivo , была продемонстрирована в доклинических исследованиях острой и подострой токсичности на грызунах и обезьянах, стандартных исследованиях эмбрионального развития и анализах мутагенности in vitro.
Условия хранения: Хранить Силатрон следует в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
Общая информация
-
Форма продажи:
по рецепту
-
Действующее в-о:
Пегинтерферон альфа-2b
-
Производитель:
Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария
-
Фарм. группа:
Лекарственные средства, стимулирующие процессы иммунитета
Код ATX
-
L
Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
-
-
-
-
L03AB10
Пегинтерферон альфа-2b
Сикапротект – инструкция по применению, аналоги, состав, показания
