Торговое название
Милеран (MYLERAN)
О препарате
Милеран – противоопухолевый препарат алкилизирующего действия, который применяется для лечения хронического миелолейкоза.
Показания и дозировка
Препарат применяется для лечения пациентов в следующих состояниях:
- хронический миелолейкоз;
- эссенциальная тромбоцитемия;
- миелофиброз;
- истинная полицитемия с выраженным тромбоцитозом (оказывает длительную ремиссию).
Препарат назначается курсами или постоянно. Дозировка определяется индивидально, ориентируясь на гематологические показатели и клиническое состояние пациента.
При дозировке менее 2 мг/сутки препарат можно принимать 1 раз в один и более дней.
Не рекомендуется разламывать и делить таблетку на части.
Хронический миелолейкоз
При хроническом миелолейкозе лечение начинают сразу после установления диагноза. Доза назначается в размере 0.06 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, но не более 4 мг/сутки. При отсутствии терапевтического эффекта в течение 3 недель дозировку препарата можно увеличить.
У некоторых пациентов отмечается высокая чувствительность костного мозга к препарату, поэтому во время лечения необходимо контролировать анализ крови как минимум 1 раза в неделю.
Прекратить применение Милерана можно тогда, когда количество лейкоцитов достигнет уровня 15 – 25 х 109/л. Обычно для этого требуется не меньше 12 – 20 недель. В последующие 2 недели после отмены препарата возможно дальнейшее снижение уровня лейкоцитов. Продолжение приема препарата в исходной дозе при таком состоянии или после снижения числа тромбоцитов до 100 х 109/л может повлечь длительную или даже необратимую аплазию костного мозга.
Достичь длительной ремиссии лейкоза возможно и без поддерживающей дозы Милерана, которая назначается при повышении лейкоциов до 50 х 109/л или проявлении симптомов болезни.
Непрерывная терапия препаратом обоснована при короткой ремиссии.
Поддерживающая доза препарата составляет 0.5 – 2 мг/сутки и назначается с целью удержания числа лейкоцитов на одном уровне – 10 – 15 х 109/л. При этом анализ крови проводится не менее одного раза в 4 недели.
В случае если пациент принимает дополнительные цитостатические препараты, доза Милерана может быть снижена.
Препарат применяется для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph”-позитивного). Ювенильный Ph”-негативный вариант плохо поддается терапии Милераном.
Истинная полицитемия
Для лечения истинной полицитемии препарат применяется дозой 4 – 6 мг/сутки. Рекомендованный курс лечения – 4 – 6 недель под тщательным контролем структуры крови, в частности уровня тромбоцитов. При рецидивах болезни назначается повторный курс или же поддерживающая доза, которая на половину меньше начальной.
Если препарат назначается при венесекции, то продолжительность курса лечения может быть уменьшена.
Миелофиброз
Дозировка при миелофиброзе составляет 2 – 4 мг/сутки. Применять препарат следует под тщательным контролем гематологических показателей в виду чувствительности клеток костного мозга.
Эссенциальная тромбоцитемия
Для лечения пациентов с эссенциальной тромбоцитемией применяется доза 2 – 4 мг/сутки. Курс лечения продолжается до установления уровня лейкоцитов 5 х 109/л и уровня тромбоцитов менее 500 х 109/л.
Передозировка
При передозировке возникают такие симтомы:
- миелосупрессия;
- поражение слизистой желудочно-кишечного тракта;
- диарея;
- тошнота;
- рвота;
- анорексия.
Хроническая интоксикация препаратом проявляется в виде панцитопении и угнетении функции костного мозга.
Лечение симптоматическое. Специфического антидота не существует. Сведений об эффективности диализа нет.
Побочные эффекты
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: угнетение костного мозга, которое проявляется тромбоцитопенией и лейкопенией. При применении высоких доз или длительном курсе лечения возможна апластическая анемия.
Со стороны ЦНС: судороги и тяжелая миастения.
Со стороны органа зрения: катаракта (в т.ч. двусторонняя), изменение хрусталика, истончение роговицы у пациентов с трансплантацией костного мозга при применении высоких доз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тампонада сердца у пациентов с талассемией при применении высоких доз препарата.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостроения: интерстициальный фиброз легких, диффузный интерстициальный фиброз легких со стойким непродуктивным кашлем и прогрессирующей одышкой (при приеме препарата в течение нескольких лет), атипичные изменения эпителия бронхов и альвеол, присутствие гигантских клеток с крупными гиперхроматическими ядрами, оссификация и дистрофическая кальцификация легких.
Токсическое поражение легких, даже после отмены Милерана и применении кортикостероидов, может привести к летальному исходу.
Интерстициальный фиброз легких развивается медленно и переходит в острую фазу, которая может осложняться инфекциями.
Лучевая терапия может только усиливать субклинические поражения легких, сформированные в процессе лечения бусульфатом.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, язвы слизистой ротовой полости (устранение симптомов возможно путем дробления дозы).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха, гипербилирубинемия, центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной артрофией и некрозом, окклюзия печеночных вен. Редко – холестатическая желтуха, другие нарушения функции печени при использовании обычных доз.
Бусульфан в стандартных дозах не оказывает клинически значимого влияния на печень, однако в ходе исследования путем ретроспективного анализа патологоанатоических показателей, у пациентов, которые принимали препарат в течение 2 лет, был выявлен центролобулярный синусоидальный фиброз.
Бусульфан в комбинации с тиогуанином оказывает сильное токсическое влияние на состояние печени.
Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, гиперпигментация (чаще у темнокожих, сосредоточивается в верхней части тудловища, животе, сосках, шее, в ладонных складках), кожные реакции (многоформная и узловатая эритема, крапивница, сыпь аллопуринолового типа, поздняя кожная порфирия, сухость и ломкость кожи с абсолютным ангидрозом, сухость слизистой рта, синдром Шегрена, хейлоз. Особенно выражены кожные побочные эффекты у пациентов, получающих лучевую терапию в процессе лечения высокими дозами бусульфана.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: геморрагический цистит при высоких дозах препарата и комбинации с циклофосфамидом.
Со стороны половой системы и молочных желез: аменорея с признаками менопаузы у женщин, аменорея, угнетение функции яичников, тяжелая и стойкая недостаточность яичников (в т.ч. отсутствие половой зрелости у девочек и девушек), азоосперпия, стерильность, атрофия яичек у мужчин, гинекомастия. Бусульфан оказывает токсическое действия на репродуктивную функцию женщин и мужчин.
Общие: слабость, тошнота, рвота, усталость, анорексия, снижение массы тела, гиперпигментация кожи; симптомы, схожие с болезнью Аддисона, исключая поражение надпочечников; гиперпигментация слизистых, алопеция, распространенная дисплазия эпителия при длительном приеме Милерана (исчезает после его отмены).
У пациентов, проходящих длительное лечение препаратом, возможны многочисленные цитологические и гистологические нарушения, в т.ч. дисплазия эпителия шейки матки, бронхов и т.д.
Противопоказания
Не рекомендуется применять препарат при индивидуальной непереносимости компонентов препарата, в частности бусульфана.
Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем
Одновременный прием Милерана с пульмонотоксичными цитостатическими средствами повышает токсическое влияние на ткани легких.
Фенитоин снижает эффективность бусульфана в высоких дозах.
При взаимодействии с итраконазолом снижается клиренс Милерана.
Беременность и лактация
Назначать препарат пациенткам во время беременности или кормления грудью возможно при условии адекватного соотношения риска и пользы для матери и ее ребенка.
В процессе исследований на животных препарат оказывал тератогенное действие, которое проявлялось во врожденных пороках. Применение препарата в III триместре беременности вызвало остановку развития плода. Несмотря на этого, зафиксировано много случаев рождения здоровых детей при лечении Милераном даже в I триместре вынашивания.
Не рекомендуется принимать препарат в период кормления грудью.
Особые указания
В виду цитотоксичности, применять препарат можно только по назначению врача и под тщательным наблюдением.
Не рекомендуется разделять таблетки лекарства на части – интактная наружная облочка несет защитные функции для организма.
При первых признаках токсического воздействия препарата на легкие, следует прекратить его прием.
Не рекомендуется применять препарат во время или после радиотерапии.
На стадии бластной трансформации Милеран не эффективен.
Пациентам с предполагаемым токсическим поражением легких при общей анестезии назначают минимальную концентрацию кислорода, а в послеоперационный период проводят контроль и поддержание внешнего дыхания.
Перед назначением бусульфана необходимо устранить гиперурикемию и гиперурикозурию, а также провести профилактику мочекислой нефропатии путем приема аллопуринола и употребления достаточного количества жидкости.
Необходимо соблюдать меры предосторожности при использовании Милерана в лечении эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии, учитывая канцерогенное действие лекарства. Также не рекомендуется назначать препарат для лечения данных заболеваний у пациентов молодого возраста и отсутствии симптомов. Если же назначение неизбежно, нужно сократить курс приема до минимально допустимого.
Высокие дозы препарата назначаются совместно с противосудорожными препратами (фенитоин и препараты бензодиазепинового ряда) с целью профилактики.
Интраконазол увеличивает токсичность бусульфана, поэтому при комбинации данных лекарств следует контролировать состояние больного.
Прием препарата должен обязательно сопровождаться тщательным контролем общего анализа крови для своевременного выявления признаков миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.
В процессе приема Милерана у некоторых пациентов были выявлены хромосомные аберрации.
По заключению ВОЗ бусульфан может стать причиной раковых заболеваний: у пациентов, которые проходили длительный курс лечения препаратом, проявлялась эпителиальная дисплазия, в некоторых случаях похожая на рак. Зафиксированы случаи злокачественных образований у пациентов, принимающих Милеран.
Считается, что препарат оказывает лейкозогенное действие, хотя острый лейкоз может быть одним из симптомов истинной полицитемии, риск развития которой повышается при длительном приеме алкилизирующих средств.
При длительном применении у женщин в предменопаузальный период может проявляться дисфункция яичников с признаками менопузы. В некоторых случаях эти симптомы исчезали при дальнейшем лечении.
Применение препарата у девочек в детском возрасте может повлечь нарушение функции яичников и отсутствие пубертантного периода.
В ходе лечения бусульфаном у мужчин проявлялись симптомы стерильности, атрофии яичек и азооспермии.
Влияние препарата на способность вождения автомобиля маловероятно.
Состав и свойства
В составе Милерана содержатся такие компоненты:
- активное вещество – бусульфан (2 мг/1 табл);
- вспомогательные компоненты – лактозы безводная, магния стеарат, крахмал прежелатинизированный;
- оболочка – гипромеллоза, Опадрай белый OY-S-7322, триацетин, титана диоксид.
Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, форма круглая, двуяковыпуклая.
Фармакологическое действие: Милеран – бифункциональный алкилизирующий препарат. Как полагают, система его действия основана на связи с ДНК, о чем свидетельствуют дигуаниловые метаболиты, хотя межцепочных соединений выявлено не было.
Механизм селективного действия бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не ясен, однако с его помощью можно добиться пусть не полного излечения, но значительного снижения общего числа гранулоцитов, что приводит к ремиссии заболевания и улучшения состояния больного. Причем, действие препарата оказалось эффективнее по отношению к лучевой терапии селезенки по таким показателям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина, хотя и не отличалось по влиянию на размер селезенки.
Активное вещество препарата хорошо всасывается. Время его полувыведения в дозировке 2 – 6 мг составляет 2 ч 57 мин.
В ходе применения бусульфана дозой 1 мг/кг массы тела каждые 6 ч в течение 4 дней, период полувыведения препарата составлял 3.4 ч после первого приема и 2.3 ч после второго. Предполагаемо, бусульфан имеет свойство ускорения собственного метаболизма при повторных применениях.
Стабильные концентрации препарата в плазме крови составляют 0.5 до 2.0 мкг/мл (2-8 мкмоль). Максимальная концентрация у пациентов, которые приняли дозу 16 мг/кг была 3.1 – 5.9 мкг/мл, а у тех, кто принимал дозу 20 мг/кг – 3.8 – 9.7 мкг/мл.
При высоких дозах в моче концентрируются производные бусульфана: сульфолан, 3-гидроксисульфолан и тетрагидротиофен-1-оксид. Небольшое количество вещества выводится вместе с мочой в неизменном виде (1 – 2%).
Применение высоких доз сопровождается проникновением бусульфана в спинномозговую жидкость, концентрация в которой равносильна плазменной.
Степень связывания вещества в белками крови колеблется от совсем незначительной до 55%. Уровень необратимого связывания с клетками крови и белками плазмы достигает 47% и 32%.
Условия хранения: при температуре не ниже 25*С в недоступном для детей месте. Не допускать воздействия прямых солнечных лучей и влаги.
Срок годности – 3 года.
Общая информация
-
Форма продажи:
по рецепту
-
Действующее в-о:
Бусульфан
-
-
Фарм. группа:
Противоопухолевые лекарственные средства различных групп
Код ATX
-
L
Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
-
L01
Противоопухолевые препараты
-
L01A
Алкилирующие препараты
-
-
Микрогинон – инструкция по применению, аналоги, состав, показания
