О препарате:Дакоген является специфичным и мощнымингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы.
Показания и дозировка:
- лечение миелодиспластического синдрома (МДС), в том числе у ранее леченых и не леченых больных, первичного и вторичного, всех типов по французско-американо-британской классификации FAB и промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска помеждународной шкале оценки риска IPSS
Способы применения и дозы:
Рекомендованы 2 режима дозирования Дакогена. При обоих режимах рекомендуемая длительность лечения составляет минимум 4цикла, однако для достижения полной или частичной ремиссии может потребоватьсяболее длительное лечение (см. Коррекция дозы).
Циклы повторяют каждые 6 недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения препаратом Дакоген, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.
Отсутствие ответа на лечение регистрируется после 4 циклов лечения Дакогеном. Если гематологические показатели (содержание тромбоцитов илиабсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также вслучае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток вкостном мозге или периферической крови) следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.
Пятидневный режим дозирования
В каждом цикле лечения Дакоген вводятежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м2 поверхности телапутем 1-часовой внутривенной инфузии (т.е. всего 5 доз в цикле). Этот циклповторяют каждые 4 недели, в зависимости от клинического ответа и наблюдаемойтоксичности. Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м2, а общая доза зацикл не должна превышать 100 мг/м2. В случае пропуска очередной дозы ее следуетввести как можно скорее. Данный режим дозирования можно проводить вамбулаторных условиях.
Трехдневный режим дозирования
Рекомендуемая доза составляет 15 мг/м2путем непрерывной 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3дней (т.е. всего 9 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые 6 недель, взависимости от клинического эффекта и наблюдаемой токсичности. Общая суточнаядоза не должна превышать 45 мг/м2, а суммарная доза за цикл – 135 мг/м2. В случае пропуска очередной дозы Дакогена лечение следует возобновить как можно скорее. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Лечение миелосупрессии 3-4 степени в первых3 циклах терапии (пятидневный и трехдневный режимы)
В первых циклах лечения часто наблюдается цитопения 3-4 степени, которая может не являться признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может не ослабляться вплоть до 3-го цикла лечения.
В течение первых трех циклов для достижения наилучшего благоприятного эффекта в условиях умеренной нейтропении (абсолютноечисло нейтрофилов < 1000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. До восстановления содержания гранулоцитов выше 500/мкл можно проводить сопутствующую антибактериальную терапию в соответствии с принятой в клинике практикой. Одновременно с Дакогеном врач также должен рассмотреть необходимость раннего применения факторов роста для профилактики или лечения инфекций у больных МДС.
Аналогично, для достижения наилучшего эффекта в условиях умеренной тромбоцитопении (содержание тромбоцитов <25 000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата Дакоген со стандартными интервалами между циклами. В случаях кровотечений можно проводить сопутствующее переливание тромбоцитарной массы.
Лечение миелосупрессии 3-4 степени послепервых 3 циклов терапии
Коррекция дозы после 3 цикла припятидневном режиме дозирования
Для достижения наилучшего эффекта при этой схеме лечения не рекомендуется снижать дозу. Введение очередной дозы следуетотложить при развитии следующей токсичности, расцененной, по крайней мере, каквозможно связанной с применением препарата Дакоген:
– иная, чем миелосупрессия, токсичность 3-4степени;
– тяжелые осложнения миелосупрессии (инфекции, не устраняемые адекватной противоинфекционной терапией,кровотечение, не устраняемое адекватным лечением)
– длительная миелосупрессия, определяемаякак гипоклеточный костный мозг (содержание клеток не более 5%) без признаковпрогрессирования в течение 6 и более недель после начала цикла лечения.
Если для восстановления (абсолютное числонейтрофилов >1000/мкл, содержание тромбоцитов >50 000/мкл) требуетсябольше 8 недель, то лечение препаратом прекращают, и в течение 7 дней послеокончания 8-ой недели нужно провестиобследование больного (путем аспирации костного мозга) для выявленияпрогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования, по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 8 недель.
Коррекция дозы Дакогена после 3-его цикла притрехдневном режиме дозирования
Если для восстановления гематологических показателей (абсолютное число нейтрофилов >1000/мкл, тромбоциты>50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется больше6 недель, а сохраняющаяся цитопения расценена как связанная с применениемпрепарата, то начало следующего цикла откладывают и дозу снижают по следующемуалгоритму. Любое снижение дозы сохраняется до конца лечения, т.е. обратно дозуповышать нельзя.
Если для восстановления требуется больше 6 недель, но меньше 8 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м2 каждые 8 часов (33мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл).
Если для восстановления требуется больше 8недель, но меньше 10 недель, то начало следующего цикла откладывают ещемаксимум на 2 недели, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м2 каждые 8часов (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл). В последующих циклах дозу поддерживают взависимости от клинических показаний.
Если для восстановления требуется больше 10недель, то применение препарата прекращают, и в течение 7 дней после окончания10-ой недели нужно провести обследование больного (путем аспирации костногомозга) для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил покрайней мере 6 циклов лечения, и у него сохраняется благоприятный эффект, топри отсутствии прогрессирования по усмотрению врача допускается отсрочкаочередного цикла более чем на 10 недель
Коррекция дозы при развитии негематологической токсичности
При наличии любого из следующихбиохимических изменений применение Дакогена при любом режиме дозированиявозобновляют только после их нормализации до исходного уровня или нормальногодиапазона:
– креатинин сыворотки крови >2 мг/дл. Уровень глутаматпируваттрансаминазы илиаланинаминотрансферазы и общего билирубина в >2 раза выше верхней границынормы.
– активная и неконтролируемая вирусная илибактериальная инфекция.
Применение препарата Дакоген у пожилых больных
Пожилые больные получают ту же дозу, что иболее молодые больные. Коррекция дозы проводится по вышеуказанной схеме.
Приготовление и правила обращения с препаратом Дакоген
Дакоген – цитотоксический препарат, и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении препарата и обращении с ним. Следует использовать защитные очки.
Дакоген в асептических условиях растворяютв 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученногораствора содержит примерно 5,0 мг децитабина при рН 6,8-7,0. Сразу послеприготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0,9% растворомхлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) доконечной концентрации 0,1-1,0 мг/мл и вводят не позже, чем через 15 минут послеэтого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 минут после приготовления, то лиофилизат васептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затемразбавляют холодным инфузионным раствором (0,9% раствором хлорида натрия, 5%раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации0,1-1,0 мг/мл децитабина и хранят неболее 7 часов при 2-8оС. Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов, в том числе препарата Дакоген.
Передозировка:
Специфичного антидота при передозировке препаратом Дакоген не существует. В случае передозировки проводят комплекс стандартных поддерживающих мер.
Введение высоких доз Дакогена (напр., 300 мг/м2/сутв течение 3 дней, циклами по 6 недель) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. У больных, получавших высокие дозы Дакогена, также наблюдалось слабое или умеренновыраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Побочные эффекты:
Побочные реакции на Дакоген проявляются как:
– головная боль, головокружение, гипэстезия, бессонница, спутанность сознания
– тошнота, запор, диарея неуточненная, рвота неуточненная, боль в животе, сыпь наслизистой оболочке ротовой полости, стоматит, диспепсия
– асцит, периферические отеки
– лихорадка, дрожь, в месте инъекции:, отек неуточненный, больнеуточненная, летаргия, болезненность
– пневмония, кашель, фарингит, хрипы в легких, гипоксия
– целлюлит, кандидоз неуточненный, простойгерпес
– артралгия,бо ль в конечностях, боль в пояснице
– экхимоз, сыпь неуточненная, эритема, кожные поражения неуточненные, зуд петехии, бледность кожных покровов
– нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, лейкоз, гипербилирубинемия, гипергликемиянеуточненная, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия,анорексия, повышение уровня мочевины в крови;
– инфекции мочевыводящих путей
– синусит, сепсис, септический шок
– носовое кровотечение
Противопоказания:
– известная гиперчувствительность к децитабину или любому компоненту препарата Дакоген
– беременность и период лактации – детский возраст до 18 лет
Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:
Возможность взаимодействия Дакогена сдругими субстратами цитидин-деаминазы мала. Также нельзя ожидать вытеснения Дакогеном других препаратов из связывания с белками плазмы крови.
Предположительно вызываемая Дакогеном миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/мм3) и тромбоэмболическими осложнениями и этот эффект усиливается при одновременном применении другихпротивоопухолевых препаратов. Наблюдался случай тяжелой тромбоцитопении (40 000/м3) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы при приеме Дакогена в комбинации с тамоксифеном. Следует сопоставлять выгоду и риск комбинированногоприменения децитабина и тамоксифена. Следует наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или признаков и симптомов тромбоэмболии.
Состав и свойства:
Один флакон содержит активное вещество – децитабин 50 мг, вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат,натрия гидроксид
Форма выпуска: Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг. Один прозрачный стеклянный флакон типа I объемом 20 мл сбромбутил-резиновым ограничителем диаметром 20 мм и одноразовой алюминиевой крышечкой – в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Фармакологическое действие: Фармакокинетика децитабина была изучена убольных с миелодиспластическим синдромом (МДС) и с острым миелолейкозом (ОМЛ). Фармакокинетические параметры приведены ниже в таблице. Внутрипопуляционные различия значениймаксимальной концентрации в плазме (Cmax) и площади под кривойконцентрация-время (AUC) были от средних до сильных. Профили зависимости концентрации в плазме крови от времени после завершения инфузии показалидвухфазное экспоненциальное снижение. При разных режимах дозированиянаблюдались различия в клиренсе (CL) и объеме распределения (Vd). При повторныхвведениях не наблюдалось накопления препарата или других изменений фармакокинетическихпараметров. Связывание препарата Дакоген с белками плазмы крови крайне низкое (<1%).
Примечание: представлены средние значения;
Значения при пятидневном режиме дозированияприведены для 5-ого дня 1 цикла
Значения при трехдневном режиме дозированияприведены для 1-ого дня 1 цикла
Tmax= время достижения максимальнойконцентрации
T1/2= период полувыведения препарата
Условия хранения: дакоген рекомендуется хранить при температуре от +15 до +30°С в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. В случае предполагаемого неиспользования приготовляемого раствора более 15 минут, лиофилизат необходимо растворить холодной жидкостью, приготовленный таким способом раствор можно хранить при температуре от 2 до 8°С не более 7 часов перед введением.
Хранить в недоступном для детей месте!
Общая информация
-
Форма продажи:
по рецепту
-
Действующее в-о:
Децитабин
-
Производитель:
Лаборатория Эбботт
Дакарбазин лахема – инструкция по применению, аналоги, состав, показания
