Про застосування діуретиків

Про застосування діуретиків при гострій декомпенсації хронічної серцевої недостатності.

Внутрішньовенне (в / в) застосування петльових діуретиків є невід’ємною частиною терапії гострої декомпенсованої хронічної серцевої недостатності (ОДХСН). Спостереження показують, що високі дози діуретиків можуть супроводжуватися такими шкідливими ефектами як нейрогуморальная активація, електролітні порушення і погіршення функції нирок. Крім того, використання високих доз діуретиків статистично пов’язано з гіршими клінічними результатами, включаючи ниркову недостатність, прогресування СН і смерть. З іншого боку, не виключено, що високі дози діуретиків можуть бути просто маркером більшої тяжкості захворювання, а не пусковим фактором несприятливих наслідків. Залишається також нез’ясованим оптимальний режим застосування діуретиків. За даними невеликих досліджень, тривала інфузія препаратів ефективніше болюсноговведення.
У проспективному рандомізованому подвійному сліпому дослідженні DOSE (Diuretic Optimization Strategies Evaluation) оцінювалася ефективність і безпеку різних стратегій застосування діуретиків при ОДХСН.
Методи і хід дослідження.

Д

ослідження було проведено групою клінічного вивчення серцевої недостатності (Heart Failure Clinical Research Network) під егідою національного інституту серця, легенів і крові США (National Heart, Lung, and Blood Institute). Включалися пацієнти ОДХСН, госпіталізовані протягом 24 годин до рандомізації. Діагноз ОДХСН встановлювався на підставі, по крайней мере, одного симптому (задуха, задишка, набряки) і однієї ознаки (хрипи в легенях, периферичні набряки, асцит, застій в легенях на рентгенограмі) ХСН. Додатковими критеріями включення служили анамнез ХСН, пероральний прийом петлевого діуретика не менше 1 місяця в добовій дозі 80-240 мг в розрахунку на фуросемід (еквівалентом 40 мг фуросеміду вважалися 20 мг торасеміду і 1 мг буметанід). Дозволялося використання тіазиднихдіуретиків, якщо вони були призначені на довгостроковій основі. Чи не включалися хворі з артеріальним тиском нижче 90 мм рт. ст., рівень креатиніну вище 265,2 мкмоль / л, з необхідністю застосування в / в вазодилататорів або інотропних засобів, крім дигоксину.
У дослідженні використовувався 2 × 2 факторіального дизайн. Пацієнти рандомізованих в співвідношенні 1: 1: 1: 1 на в / в отримання низької дози діуретика (добова доза в / в фуросеміду дорівнює загальній добовій дозі перорального диуретика, одержуваної перед рандомизацией) або високої дози діуретика (добова доза в / в фуросеміду в 2 , 5 рази вище дози перорального диуретика), а також призначення фуросеміду в / в болюс кожні 12 годин або у вигляді тривалої інфузії. Як плацебо використовувався фізіологічний розчин хлориду натрію (у вигляді болюса для групи тривалої інфузії, або у вигляді тривалого краплинного введення для групи болюсноговведення фуросеміду). Препарати вивчення використовувалися протягом 72 годин. Через 48 годин лікуючий лікар міг коригувати терапію: збільшити дозу в / в диуретика на 50% (при збереженні маскування проведеного лікування), залишити попередній режим (при збереженні маскування) або перевести пацієнта на відкритий пероральний прийом діуретика. Через 72 години всі хворі переводилися на відкрите застосування препаратів. Клінічні результати простежені протягом 60 діб.

Первинною кінцевою точкою ефективності була глобальна оцінка пацієнтом своїх симптомів, які визначалися за серійними (протягом 72 годин) позначок на 100-мм візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) з розрахунком відповідної площі під кривою (AUC) (максимальні значення відповідали найкращому, ніж будь-коли або здоров’ю, мінімальні – найгіршого). Первинною точкою безпеки була динаміка рівня креатиніну сироватки крові через 72 години. Вторинні кінцеві точки – оцінка задишки по ВАШ; зміна маси тіла і втрати рідини; частка хворих без ознак застою через 72 години, частота погіршення функції нирок (збільшення креатиніну на 26,52 мкмоль / л протягом 72 годин); динаміка біомаркерів через 72 години, на 7 і 60 добу; клінічні наслідки (смерть, повторна госпіталізація, візит до відділення невідкладної допомоги) протягом 60 діб.
Результати.

З березня 2008 р по листопад 2009 р в 26 центрах США і Канади включено 308 пацієнтів ОДХСН. Середній вік хворих склав 66 років, жінки – 27%, чорношкірі – 25%, пацієнти з діабетом – 52%, з ішемічною причиною ХСН – 58%, з анамнезом фібриляції передсердь – 54%. Популяція хворих характеризувалася декількома показниками високого ризику, включаючи частоту госпіталізацій за останні 12 місяців (74%), помірну дисфункцію нирок (середній рівень креатиніну 132,6 мкмоль / л), підвищений рівень натрійуретичного пептиду (середня концентрація NT-proBNP – 7439 пг / мл ), знижену фракцію викиду (ФВ) лівого шлуночка у 73% пацієнтів (середня ФВ – 35%). Медіана часу від надходження до рандомізації склала 14,6 години, середня тривалість застосування препаратів дослідження – 65,3 ч

Загальна доза фуросеміду, введена за 72 години, склала 592 мг в групі болюсноговведення диуретика проти 480 мг в групі тривалої інфузії (р = 0,06). Через 48 годин у пацієнтів, рандомізованих в групу болюсноговведення, частіше збільшувалася доза діуретика, ніж в групі тривалої інфузії (21% проти 11%; р = 0,01) при однаково частому перекладі на пероральний прийом діуретика (22% проти 26% відповідно ; р = 0,44). Первинна кінцева точка ефективності між групами не відрізнялася (середня AUC 4236 ± 1440 проти 4373 ± 1404 відповідно; р = 0,47), також як і первинна точка безпеки (4,4 ± 26,5 мкмоль / л проти 6,2 ± 26 , 5 мкмоль / л відповідно; р = 0,45). Не відмічено значущих взаємодій між режимом введення і дозою фуросеміду по відношенню до первинної точці ефективності (р = 0,93) і безпеки (р = 0,70). Не виявлено міжгрупових відмінностей і по всьому вторинним кінцевим точкам.

Загальна доза діуретика, введена за 72 години, склала 773 мг в групі високодозової терапії проти 358 мг в групі низькодозового терапії (р < 0,001). Через 48 годин велика пропорція пацієнтів, які отримували високу дозу, переводилася на пероральний прийом препарату, ніж серед хворих, які отримували низьку дозу (31% проти 17% відповідно, р < 0,001). Навпаки, в групі низькодозового терапії частіше потрібно 50% збільшення дози діуретика через 48 годин (24% проти 9% при отриманні високої дози, р = 0,003). Однак при високодозової терапії відзначений лише недостовірний тренд до поліпшення первинної кінцевої точки оцінки по ВАШ (AUC 4430 ± +1401 проти 4171 ± 1436 при низькодозового терапії; р = 0,06). Середня зміна рівня креатиніну за 72 години між групами теж не відрізнявся (7,1 ± 26,53 проти 3,5 ± 26,5 мкмоль / л відповідно; р = 0,21). Серед хворих, які отримували високу дозу діуретика, відзначена велика втрата маси тіла і рідини, більше зменшення задишки. З іншого боку, така терапія супроводжувалася більшою пропорцією пацієнтів з погіршенням функції нирок (23% проти 14% при низькодозового терапії; р = 0,04). Не виявлено міжгрупових відмінностей у ставленні середніх рівнів креатиніну і цістатіна С, виміряних під час госпіталізації та через 60 діб.
Частота докладених серйозних небажаних явищ була менше в групі високодозової терапії, ніж в групі низькодозового терапії (38% проти 50%; р = 0,03), але однаково часто в групах болюсного і тривалого введення діуретика (по 44%; р = 0, 92). Випадки шлуночкової тахікардії формально частіше відзначалися при болюсному диуретика (7 проти 4 при тривалій інфузії) і при низькодозової стратегії (7 проти 4 при високій дозі), також як і випадки гострого інфаркту міокарда (4 проти 1 і 4 проти 1 відповідно). Середня тривалість госпіталізації склала 5 діб і між групами не відрізнялася. Протягом 60 діб спостереження 130 (42%) пацієнтів померли, були повторно госпіталізовані або зверталися до відділення невідкладної допомоги. Відмінностей по даній складовою кінцевій точці між групами не отримано (67 подій при тривалому введенні проти 63 подій при болюсному диуретика; р = 0,41; 63 події при введенні високої дози проти 67 подій при введенні меншої дози; р = 0,28) .

Висновки.

У пацієнтів ОДХСН, які отримували досить інтенсивну в / в діуретичну терапію, не відзначено статистично значущих відмінностей у ставленні глобальної оцінки симптомів і зміни функції нирок при використанні різних терапевтичних підходів: болюсного або тривалого введення діуретика, застосування високої або відносно низькою дози препарату.