При лабораторній резистентності до клопідогрелю подвоєння його дози не приводить до клінічного ефекту

При лабораторній резистентності до клопідогрелю подвоєння його дози не приводить до клінічного ефекту. Результати дослідження GRAVITAS.

Є докази того, що висока реакційна здатність тромбоцитів (РСТ), певна ex vivo у пацієнтів, які отримують клопідогрель, супроводжується підвищеним ризиком серцево-судинних подій. Зокрема, відзначається ризик тромбозів покритих стентів [1, 2]. Були спроби використання високих доз клопідогрелю при гострим коронарним синдромом (ГКС) [3, 4]. Однак ефективна стратегія подолання резистентності до клопідогрелю НЕ установлена.В дослідженні GRAVITAS (Gauging Responsiveness with A VerifyNow assay — Impact on Thrombosis And Safety) оцінювалася ефективність високої дози (ВД) клопідогрелю в порівнянні зі стандартною дозою (СД) у хворих після черезшкірного коронарного втручання ( ЧКВ) зі встановленою високою РСТ на тлі антитромбоцитарної терапії.

Методи і хід дослідження.

GRAVITAS було багатоцентрових рандомізованих подвійним сліпим контрольованим дослідженням. Включалися пацієнти, які отримали ЧКВ з імплантацією покритих стентів через стабільної коронарної хвороби серця або ОКС без підйому сегмента ST. Основними критеріями виключення були використання інгібіторів рецепторів глікопротеїну IIb / IIIa, планована терапія пероральним антикоагулянтом і кровотеча, зафіксоване до визначення функції тромбоцитів. Крім того, виключалися хворі, які не отримали клопидогрель до або відразу після ЧКВ. Зокрема, якщо пацієнт не отримував клопидогрель до ЧКВ, йому призначалася навантажувальна доза 600 мг не пізніше, ніж за 2 години після інтервенції; якщо пацієнт знаходився на лікуванні клопідогрелем, він повинен був його отримувати в дозі 75 мг на добу не менше 7 діб; якщо тривалість терапії до ЧКВ була менш 7 діб, початкової повинна була бути навантажувальна доза не менше 300 мг. Учасники не отримували додаткової навантажувальної дози препарату перед оцінкою функції тромбоцитів.
Агрегаційна здатність тромбоцитів визначалася за допомогою тесту VerifyNow P2Y12 (Accumetrics, San Diego, California) через 12-24 годин після ЧКВ [5]. РСТ вимірювалася одиницях PRU (P2Y12 reaction units).
Пацієнти з високою РСТ (PRU ≥ 230) рандомізованих у співвідношенні 1: 1 на ВД або СД клопідогрелю. У групі ВД клопідогрель призначався в навантажувальної дозі 600 мг в першу добу після ЧКВ, потім по 150 мг на добу протягом 6 місяців. У групі СД в першу добу призначалася навантажувальна доза плацебо, потім клопідогрель по 75 мг і таблетка плацебо на добу. Додаткову групу дослідження склали випадково відібрані пацієнти без високої РСТ, які в маскувати режимі отримували СД клопідогрелю.

Всі учасники брали аспірин в дозі 75-162 мг на добу. Візити в центр і визначення РСТ проводилися через 30 діб і 6 місяців.
Первинною кінцевою точкою ефективності була комбінація смерті від серцево-судинної причини, нефатального інфаркту міокарда (ІМ) та тромбозу стента. Основною кінцевою точкою безпеки були масивні і помірні кровотечі за класифікацією GUSTO.
Для досягнення статистичної значимості міжгрупових відмінностей передбачалося набрати по 1100 пацієнтів в кожній групі і зафіксувати 68 клінічних подій первинної точки. Окремий етапний аналіз первинної кінцевої точки проведено у пацієнтів, які не мали серцево-судинних подій протягом перших 30 діб спостереження.

Результати.

З липня 2008 р по квітень 2010 р скринінгова оцінка РСТ виконана у 5429 пацієнтів 83 центрів США і Канади. З них висока РСТ відзначена у 2214 (40,8%) хворих, які і піддалися рандомізації. Окрему групу склали 586 пацієнтів без високої РСТ через 12-24 годин після ЧКВ.
Демографічні та клінічні характеристики груп пацієнтів з високою РСТ були подібними. Середній вік склав 64 роки, чоловіки — 65%, перенесений ІМ — 30%, діабет — 45%, ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 60 мл / хв) — 41%. Пацієнти без високої РСТ статистично значимо відрізнялися від хворих з високою РСТ за цілою низкою параметрів (віком, статтю, індексу маси тіла, частоті куріння, діабету, ниркової недостатності і перенесеного ІМ).

Показаннями до ЧКВ у 60% хворих з високою РСТ була стабільна стенокардія, у 24% — нестабільна стенокардія без зсувів сегмента ST, у 16% — ОКС зі зміщенням ST і / або підвищенням біомаркерів некрозу.
Перед включенням в дослідження навантажувальну дозу клопідогрелю 600 мг отримали 53% пацієнтів, клопідогрель 75 мг на добу більше 7 діб — 38% пацієнтів, навантажувальну дозу 300 мг з подальшим прийомом 75 мг на добу менше 7 діб — 9% пацієнтів.
Частота подій первинної кінцевої точки між пацієнтами, які отримали ВД і СД клопідогрелю, не розрізнялася: 25 (2,3%) проти 25 (2,3%) відповідно (відношення ризиків [ВР] — 1,01; р = 0,97) . Частота подій після 30 діб спостереження між групами також виявилася зіставною: 20 (1,9%) проти 17 (1,6%) відповідно (ВР — 1,19; р = 0,60). У порівнянні з пацієнтами з високою РСТ відібрані хворі з нормальною РСТ рідше, але статистично значимо, переносили події первинної точки як протягом всього дослідження (25 (2,3%) проти 8 (1,4%) відповідно; ОР — 1, 68; р = 0,20), так і після 30 діб спостереження (17 (1,6%) проти 4 (0,7%); ОР — 2,27; р = 0,13).

Частота масивних і помірних кровотеч між групами ВД і СД не розрізнялася: 15 (1,4%) проти 25 (2,3%) відповідно; ОР — 0,59; р = 0,10. Частота всіх кровотеч також була порівнянною: 133 (12%) проти 113 (10,2%) відповідно; ОР — 1,19; р = 0,18. Частота масивних і помірних кровотеч у пацієнтів без високої РСТ не відрізнялася від хворих з високою РСТ: 7 (1,2%); ОР — 0,51; р = 0,12.
У перші 30 діб в обох рандомізованих групах дослідження РСТ значимо знизилася: в групі ВД — з 282 PRU до 211 PRU (р < 0,001), в групі СД — з 283 PRU до 250 PRU (р < 0,001). Зниження РСТ було більш виражено в групі ВД клопідогрелю: через 30 діб — 80 проти 37 PRU (р < 0,0001), через 6 місяців — 85 проти 44 PRU (р < 0,001). Через 30 діб і 6 місяців пропорція пацієнтів з високою РСТ була на 22% менше в групі ВД клопідогрелю.

Висновки.

У найбільшому на сьогоднішній день рандомізованому дослідженні, проведеному у пацієнтів з високою РСТ на тлі терапії клопідогрелем, подвоєні дози препарату не привели до поліпшення клінічних результатів. Тому рутинне використання ВД клопідогрелю у хворих з виявленою високою РСТ після ЧКВ не рекомендується. Однак оскільки в дослідженні не було досягнуто заплановане число подій первинної кінцевої точки, більший ефект ВД клопідогрелю повністю виключити не можна. Слід вивчити альтернативні терапевтичні стратегії, засновані на оцінці функції тромбоцитів, наприклад, корекція дози антитромбоцитарного препарату по серійному визначенням РСТ.