5 шт. – блистеры (20) – пачки картонные.
Капсулы мягкие желатиновые, красно-коричневого цвета, с нанесенным логотипом и цифрой “50”; содержимое капсул – прозрачная жидкость.
1 капс. циклоспорин 50 мг
Вспомогательные вещества: желатин, глицерол, сорбитол, токоферол, ПЭГ 400, железа оксид красный, этанол.
5 шт. – блистеры (10) – пачки картонные. 5 шт. – блистеры (20) – пачки картонные.
Капсулы мягкие желатиновые, красно-коричневого цвета, с нанесенным логотипом и цифрой “100”; содержимое капсул – прозрачная жидкость.
1 капс. циклоспорин 100 мг
Вспомогательные вещества: желатин, глицерол, сорбитол, токоферол, ПЭГ 400, железа оксид красный, этанол.
5 шт. – блистеры (10) – пачки картонные. 5 шт. – блистеры (20) – пачки картонные.
Раствор для приема внутрь прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета, вязкий.
1 мл циклоспорин 100 мг
Вспомогательные вещества: токоферол, ПЭГ 400, этанол.
50 мл – флаконы темного стекла (1) в комплекте с градуированным шприцем на 4 мл – упаковки контурные пластиковые (1) – пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа
Иммунодепрессивный препарат
Регистрационные №№
- капс. 25 мг: 50 или 100 шт. – П №014330/01-2002, 13.11.02
- капс. 50 мг: 50 или 100 шт. – П №014330/01-2002, 13.11.02
- капс. 100 мг: 50 или 100 шт. – П №014330/01-2002, 13.11.02
- р-р д/приема внутрь 100 мг/1 мл: фл. 50 мл в компл. с градуированным шприцем – П №014330/02-2002, 13.11.02
Фармакологическое действие
Иммунодепрессант. Представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Подавляет развитие реакций клеточного и гуморального иммунитета, зависящих от T-лимфоцитов, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата. Предупреждает активирование лимфоцитов, ингибируя выделение лимфокинов. Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитарных клеток.
Фармакокинетика
Капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.
Всасывание. После приема внутрь препарата в форме раствора Cmax циклоспорина в плазме крови достигается в интервале 1.3±0.53 ч, в форме капсул – 1.35±0.42 ч.
При приеме препарата внутрь отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом препарата и принятой дозой.
Распределение. Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной Vd 3-5 л/кг. В плазме определяется от 33% до 47%, в гранулоцитах – от 5% до 12%, в лимфоцитах – от 4% до 9% и в эритроцитах – от 41% до 58% введенного препарата. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.
Метаболизм. В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. По активности ни один из метаболитов не превосходит исходное вещество более чем на 10%.
Выведение. Выводится из организма в основном с желчью, только около 6% от введенной дозы выводится с мочой в виде метаболитов и около 0.1% – в виде неизмененного вещества. T1/2 у здоровых добровольцев составляет около 6.3 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых.
T1/2 характеризуется значительными колебаниями и составляет у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени около 20.4 ч, при трансплантации почек – около 11 ч (от 2 до 25 ч).
Показания
Трансплантация
- подавление иммунитета и профилактика отторжения после трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;
- профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
- профилактика и лечение реакций “трансплантат против хозяина”.
Другие заболевания
- эндогенный увеит (после исключения инфекционной этиологии): активный, угрожающий зрению увеит; увеит при болезни Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку;
- тяжелый псориаз (как правило, в случаях резистентности к предшествующей терапии);
- нефротический синдром, резистентный к ГКС (нарушение функции почек с выраженной потерей белка), обусловленный патологией клубочков (такие заболевания, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулонефрит);
- тяжелые формы ревматоидного артрита с высокой активностью процесса (в тех случаях, когда классические медленно действующие противоревматические препараты неэффективны или их применение невозможно);
- тяжелые формы атопического дерматита, когда показана системная терапия.
Режим дозирования
Суточную дозу Циклоспорина ГЕКСАЛ всегда следует делить на 2 приема.
Взрослым, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммунодепрессивными средствами. Начальная доза составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 ч в течение 1-2 недель после операции. Затем проводят контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и постепенно снижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема. Терапевтический диапазон концентраций препарата в плазме крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.
Доказано, что при трансплантации почек применение препарата в дозах, соответствующих нижней границе рекомендуемого диапазона (т.е. менее 3-4 мг/кг), и при концентрации циклоспорина в плазме крови около 100 нг/мл появляется риск развития реакций отторжения.
Некоторым пациентам через месяц после трансплантации, при одновременном приеме ГКС рекомендуется доза менее 5 мг/кг.
При трансплантации костного мозга обычно рекомендуется кратковременное применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают индивидуально (за 1-2 дня перед операцией рекомендуется в/в введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После операции, как только становится возможным прием препарата внутрь, переходят на прием капсул в дозе 12.5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного окончания курса лечения.
При проведении терапии острой реакции “трансплантат против хозяина” начальная доза циклоспорина составляет 12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают снижать каждый раз на 5% в течение недели и отменяют терапию примерно через 20 недель. Если после отмены циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию следует проводить заново.
Если при приеме Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции “трансплантат против хозяина” наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной суточной дозы препарата вводить однократно в/в.
Длительность применения Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов (за исключением терапии острой реакции “трансплантат против хозяина”) устанавливается индивидуально.
При тяжелых эндогенных увеитах начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях можно дополнительно назначить преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут либо другой аналогичный ГКС.
В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать постепенно до достижения минимальной эффективной дозы.
Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.
Длительность применения составляет от 3 до 16 месяцев.
При тяжелых формах псориаза препарат рекомендуется назначать в дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. Если через 1 месяц терапии не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг/сут в 2 приема. При повторном проведении лечения препарат следует применять в минимальной эффективной дозе.
Если при применении циклоспорина в дозе 5 мг/кг/сут через 6 недель не наступает существенного улучшения, то препарат следует отменить.
Длительность применения составляет, как правило, 12 недель.
При нефротическом синдроме при условии нормальной функции почек взрослым рекомендуется назначать препарат в суточной дозе не более 5 мг/кг, детям – не более 6 мг/кг, в 2 приема.
Для пациентов с нарушениями функции почек начальная доза циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг. При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у детей – более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано.
Уровень терапевтически эффективных концентраций циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл. Контролировать концентрации препарата следует сначала по возможности ежедневно, а затем – каждые 2 недели.
В первые 3 месяца лечения необходимо регулярно контролировать содержание сывороточного креатинина (при нормальной функции почек – каждые 2 недели, при нарушенной – еженедельно). При стабильном уровне креатинина можно проводить контроль с интервалом 2 месяца.
При тяжелых нарушениях функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.
Для пациентов с резистентным к ГКС нефротическим синдромом в случае недостаточной эффективности одного циклоспорина рекомендуется его комбинация с низкими дозами ГКС.
Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы нефротического синдрома сохраняются, то препарат следует отменить.
При тяжелом ревматоидном артрите в первые 6 недель терапии рекомендуемая суточная доза циклоспорина составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. Если препарат плохо переносится, дозу можно уменьшить. Далее дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинических проявлений заболевания и переносимости; препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. Не следует превышать суточную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг/сут.
Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС и/или НПВС.
При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения препарат следует отменить.
Имеется опыт клинического применения циклоспорина в течение 12 месяцев.
При тяжелых формах атопического дерматита для снятия острых симптомов заболевания препарат применяют в суточной дозе 2.5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 недели лечения не наблюдается существенного улучшения, необходимо увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг/сут.
В единичных наиболее тяжелых случаях требуется применение циклоспорина в начальной дозе 5 мг/кг. При улучшении суточную дозу следует постепенно уменьшить.
Если через 6 недель лечения не наблюдается существенного улучшения или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, препарат необходимо отменить.
Как правило, для исчезновения клинических симптомов заболевания достаточно терапии в течение 6-8 недель.
Способ применения
Раствор и капсулы Циклоспорина ГЕКСАЛ следует принимать всегда в одно и то же время совместно с приемом пищи. Суточную дозу делят на 2 приема.
Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая водой.
Раствор непосредственно перед приемом рекомендуется разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане). Для того чтобы доза была принята полностью, можно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить.
Раствор следует набирать прилагаемым мерным шприцем с градуировкой от 0.5 до 4 мл с интервалом 0.1 мл в следующем порядке:
- снять зеленую крышечку, освободить флакон от металлической окантовки, вытащить черную пробку из флакона и выбросить ее;
- плотно вставить стержень с отверстием во флакон из темного стекла (стержень будет находиться во флаконе постоянно);
- ввести градуированный шприц в стержень и набрать необходимое количество раствора в шприц; если во флаконе оказалось много пузырей, следует слить набранное содержимое обратно во флакон и набрать раствор заново;
- набранный в шприц раствор перелить в стакан для питья (шприц не должен соприкасаться с раствором в стакане);
- закрыть флакон прилагаемой завинчивающейся крышкой.
Для очистки шприц следует протереть сухой салфеткой, не ополаскивая.
Не принимать препарат с грейпфрутовым соком.
Побочное действие
Побочные эффекты Циклоспорина ГЕКСАЛ имеют дозозависимый характер.
Со стороны почек: наиболее часто (особенно в первые недели лечения) – осложнения, связанные с повышением содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови (эти явления связаны с функциональными изменениями почек, зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении).
Со стороны системы кроветворения: возможны анемия; редко – лейкопения; в единичных случаях – тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия.
Дерматологические реакции: часто – чрезмерное оволосение кожи; редко – сыпь, выпадение волос, аллергические кожные реакции, покраснение кожи, зуд.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия; редко – ИБС.
Со стороны иммунной системы: возможно возникновение злокачественных и лимфопролиферативных процессов. Во время терапии псориаза возможно появление доброкачественных лимфопролиферативных процессов, а также B- и T-клеточных лимфомы, которые могут исчезать при отмене препарата.
Со стороны пищеварительной системы: часто – анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени (сопровождается повышением уровня билирубина и активности печеночных ферментов в сыворотке крови); редко – панкреатит.
Со стороны костно-мышечной системы: редко – судороги, мышечные боли и слабость.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто – тремор, усталость, парестезии (в основном в первые недели терапии); редко – моторная полиневропатия, признаки энцефалопатии (заторможенность, дезориентация, психомоторное возбуждение, нарушение сна, зрительные нарушения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия).
Со стороны обмена веществ: часто – небольшое обратимое повышение содержания липидов в сыворотке крови; редко – повышение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к циклоспорину и к другим компонентам препарата.
Беременность и лактация
Применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Циклоспорин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Особые указания
Циклоспорин ГЕКСАЛ должны назначать врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии у больных после трансплантации органов. Применение препарата возможно только в специализированных лечебных учреждениях.
В период лечения необходимы постоянный контроль лабораторных показателей, АД, функций печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). При повышении АД рекомендуется проведение антигипертензивной терапии.
Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому прежде всего при выраженных нарушениях функции почек необходимо контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, препаратами).
При применении циклоспорина одновременно с другими иммунодепрессантами имеется риск чрезмерного иммунодепрессивного действия, что может привести к развитию инфекции и образованию лимфом (преимущественно лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома). При приеме препарата необходимы регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков.
В настоящее время данных о применении Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов у пациентов с нарушениями функции почек недостаточно. Однако, принимая во внимание повышение уровня сывороточного креатинина или уменьшение КК, особенно после трансплантации почек, а также возможность развития реакций отторжения, дозу подбирают с учетом факторов риска и пользы терапии для больного при полном контроле течения заболевания и обязательном определении концентрации циклоспорина в плазме крови.
У пациентов с нарушениями функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае следует постоянно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата.
У пациентов пожилого возраста данных о применении циклоспорина недостаточно. При необходимости применения препарата у этой категории пациентов следует учитывать прежде всего возможные нарушения функции почек, связанные с процессом старения организма, и проводить соответствующую коррекцию дозы препарата.
Препарат в форме раствора для приема внутрь содержит 25.5 об.% этанола. При соблюдении рекомендованной дозы при каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1.2 г алкоголя. Это следует учитывать при назначении препарата в форме раствора для приема внутрь при заболеваниях печени, алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга, беременности и детям младшего возраста. Эффекты других лекарственных средств при этом могут уменьшаться либо усиливаться.
Контроль лабораторных показателей
Т.к. циклоспорин может оказывать влияние на функцию почек, в период лечения необходимо провести как минимум два определения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно в течение месяца, а далее в течение 3 месяцев – с 2-недельным интервалом. Затем при стабильном уровне креатинина измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина требуется при необходимости повышения дозы циклоспорина либо при одновременном применении НПВС. В том случае, если уровень креатинина возрос более чем на 30% от исходной величины (в нормальных пределах), следует уменьшить дозу циклоспорина на 25-50%. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более чем на 50%, необходимо уменьшить дозу циклоспорина как минимум на 50%.
При эндогенных увеитах терапию следует проводить при постоянном офтальмологическим контроле, а также под контролем концентрации циклоспорина в плазме крови.
При нефротическом синдроме необходимо определять исходные значения и проводить регулярный контроль уровня сывороточного креатинина. Дозу препарата корректируют в этом случае с учетом динамики значений концентрации креатинина в плазме крови. В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в дальнейшем – 1 раз в 1-2 месяца. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении АД. Возможно ухудшение функции почек у пациентов пожилого возраста.
При псориазе кожные изменения, нетипичные для псориаза, следует подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи могут получать препарат только после проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует избегать длительного пребывания на солнце.
Пациентам, получающим Циклоспорин ГЕКСАЛ, нельзя назначать одновременно ультрафиолетовое B-облучение или ПУВА-терапию.
До начала и в первые 3 месяца лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче.
Допускается увеличение активности печеночных ферментов и билирубина в крови максимально в 2 раза.
При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии необходимо проводить контроль следующих показателей:
- регулярный контроль уровня креатинина в крови;
- гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) – до начала лечения и каждые 4 недели;
- анализ мочи – до начала лечения и каждые 4 недели;
- измерение АД – до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев; далее – каждые 4 недели;
- содержание калия, липидов в крови – до начала лечения и каждые 4 недели.
Использование в педиатрии
Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин назначают в средних рекомендованных дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей в более высоких дозах, чем у взрослых. Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозы препарата, чем взрослым.
Данные по применению препарата при тяжелом эндогенном увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о применении циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет.
Передозировка
Симптомы: возможны нарушение сознания, головная боль, тахикардия, обратимая печеночная недостаточность.
Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Циклоспорин не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии.
Лекарственное взаимодействие
Циклоспорин в сочетании с калийсберегающими диуретиками может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния (необходимо контролировать содержание калия и магния и избегать избыточного поступления калия в организм с пищей).
При одновременном применении Циклоспорина ГЕКСАЛ с другими иммунодепрессивными средствами повышается риск развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.
Повышается риск развития нефротоксичности при одновременном назначении Циклоспорина ГЕКСАЛ и антибиотиков группы аминогликозидов (гентамицин и тобрамицин), амфотерицина B, ципрофлоксацина, мелфалана, триметоприма, ванкомицина, НПВС (диклофенак, напроксен).
При одновременном приеме с нифедипином возможна гиперплазия десен.
При трансплантации органов в случае одновременного применения с фибратами (например, безафибрат, фенофибрат) иногда наблюдается более выраженное и стойкое ухудшение функции почек.
Орлистат замедляет всасывание жиров из пищи и тем самым может изменить биодоступность Циклоспорина ГЕКСАЛ.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в крови: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, некоторые макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, джозамицин, позиномицин и пристинамицин), доксициклин, пероральные контрацептивы, пропафенон, метилпреднизолон (в высоких дозах) метоклопрамид, даназол, амиодарон, холевая кислота и ее производные, а также антагонисты кальция (например, дилтиазем, никардипин, верапамил, мибефрадил).
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол, рифампицин, октреотид, пробукол, троглитазон, сульфадимидин и триметоприм при в/в введении, а также препараты зверобоя.
Если невозможно избежать комбинированного применения, необходим тщательный индивидуальный подбор доз циклоспорина.
При одновременном применении с такролимусом возможно развитие нефротоксического действия циклоспорина, а также увеличение его периода полувыведения.
Циклоспорин уменьшает клиренс и повышает токсичность дигоксина, колхицина, ловастатина и преднизолона.
В связи с иммунодепрессивным эффектом циклоспорина нельзя исключить развитие атипичных потенциально опасных реакций при вакцинации, поэтому в период лечения следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Флавоновые вещества, содержащиеся в соке грейпфрута, оказывают влияние на изоферменты цитохрома P450, в связи с этим возможно повышение концентрации циклоспорина в плазме крови (не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в интервале 1 часа до приема препарата).
Условия и сроки хранения
Раствор для приема внутрь следует хранить при температуре не ниже 20°C (не в холодильнике!) и не выше 30°C. Срок годности – 3 года. В случае хранения при температуре ниже 20°C раствор может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30°C. При этом может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не оказывают влияния на эффективность и безопасность препарата и не требуют коррекции дозы.
Капсулы следует хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности – 3 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Общая информация
-
Форма продажи:
безрецептурный
-
Действующее в-о:
Циклоспорин
-
Производитель:
Гексал АГ, Германия, предприятие компании Сандоз
-
Фарм. группа:
Иммунодепрессивные лекарственные средства
Код ATX
-
L
Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
-
-
-
L04AD
Ингибиторы кальциневрина
-
Циклоплатин – инструкция по применению, аналоги, состав, показания
