Февраль, 2021 - Piluli.info

Страна

Германия

Страна производства может меняться в зависимости от партии товара. Детальную
информацию уточняйте у оператора при подтверждении заказа.

Состав

1 таблетка содержит: ривароксабан микронизированный 15 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 37.5 мг, кроскармеллоза натрия – 3 мг, гипромеллоза 5cP – 3 мг, лактозы моногидрат – 25.4 мг, магния стеарат – 0.6 мг, натрия лаурилсульфат – 0.5 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розово-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые. Методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне – треугольник с обозначением дозировки “15”, на другой – фирменный байеровский крест; вид на изломе – однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розово-коричневого цвета.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 сек у пациентов с почечной недостаточностью (КК 49-30 мл/мин), принимающих 15 мг 1 раз/сут.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха.

В период лечения препаратом Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Показания к применению

— профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;

— лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Способ применения

Препарат принимают внутрь во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто® можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.

Измельченную таблетку Ксарелто® можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом препарата Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с нарушением функции почек (КК 49-30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз/сут. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Продолжительность лечения: терапия Ксарелто® должна рассматриваться как долговременное лечение, проводящееся до тех пор, пока польза от лечения превышает риск возможных осложнений.

Действия при пропуске приема дозы. Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная начальная доза при лечении острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза/сут в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз/сут для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Максимальная суточная доза составляет 30 мг в течение первых 3 недель лечения и 20 мг при дальнейшем лечении.

Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательного взвешивания соотношения пользы лечения и риска возникновения кровотечения. Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 мес) должна основываться на оценке, касающейся обратимых факторов риска (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации). Решение о продлении курса лечения на более длительное время основывается на оценке, касающейся постоянных факторов риска, или в случае развития идиопатического ТГВ или ТЭЛА.

Действия при пропуске приема дозы

Важно придерживаться установленного режима дозирования.

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг 2 раза/сут, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 20 мг 1 раз/сут, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.

Отдельные группы пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

При назначении Ксарелто® пациентам с почечной недостаточностью (КК 80-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с почечной недостаточностью (КК 49-30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз/сут.

При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов с почечной недостаточностью (КК 49-30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с почечной недостаточностью (КК 29-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.

Применение Ксарелто® у пациентов с КК<15 мл/мин не рекомендуется.
Переход пациентов с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто®

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто® при величине MHO?3.

При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто® при величине MHO?2.5.

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения MHO будут ошибочно повышенными. Показатель MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто® и поэтому данный показатель не следует применять с этой целью.

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению MHO. Пациентам, перешедшим с Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока MHO не достигнет ?2. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины MHO. Таким образом, во время одновременного применения Ксарелто® и АВК MHO должно определяться не ранее, чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® значение MHO может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозы.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии

Лечение препаратом Ксарелто® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антиокоагулянтную терапию, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ксарелто® следует начинать, по меньшей мере, за 4 ч до кардиоверсии.

Взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного изоферментами CYP3A4, CYP2J2, а также путем почечной экскреции неизмененного препарата с участием P-гликопротеина/Bcrp.

Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует изофермент CYP3A4 и любые другие основные изоформы CYP.

Одновременное применение препарата Ксарелто® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.

Одновременное применение препарата Ксарелто® и противогрибкового препарата группы азолов кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Одновременное применение препарата Ксарелто® с ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Поэтому препарат Ксарелто® не рекомендуется применять у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и Cmax ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК ? 80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и Cmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующую терапию. У пациентов с почечной недостаточностью (КК 50-30 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2 раза и Cmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующую терапию.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.

Одновременное применение препарата Ксарелто® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение препарата Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.

Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих препарат Ксарелто® по 2.5 мг 2 раза/сут.

Фармакодинамическое взаимодействие

После одновременного применения эноксапарина натрия (40 мг однократно) и препарата Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект подавления активности анти-фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана.

Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто® в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GP IIb/IIIa.

После одновременного применения препарата Ксарелто® в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

В связи с повышенным риском кровотечения необходима осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.

С осторожностью следует применять Ксарелто® совместно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Перевод пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на Ксарелто® (20 мг) или с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактор Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и HepTest®. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (в т.ч. протромбиновое время, АЧТВ, подавление активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект препарата Ксарелто®.

Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель MHO, измеренный в момент достижения Ctrough ривароксабана (через 24 ч после приема дозы ривароксабана), поскольку в этот момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.

Фармакокинетическое взаимодействие между варфарином и препаратом Ксарелто® не зарегистрировано.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи.

Взаимодействие отсутствует

Фармакокинетическое взаимодействием между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) отсутствует.

Одновременное применение ингибитора протонового насоса омепразола, блокатора гистминовых H2-рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при сочетанном приеме препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.

Влияние на лабораторные показатели

Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest®) в связи со своим механизмом действия.

Побочное действие

Безопасность Ксарелто® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование тазобедренного сустава или тотальное протезирование коленного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по поводу соматической патологии, получавших лечение максимум в течение 39 дней, а также в трех исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включавших 4556 пациентов, получавших Ксарелто® либо по 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг 1 раз/сут, либо по 20 мг 1 раз/сут с продолжительностью лечения до 21 месяца.

Кроме того, безопасность Ксарелто® также оценивалась у 7750 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения в двух исследованиях III фазы, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто®, а также 10 225 пациентов с ОКС, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто® 2.5 мг (2 раза/сут) или 5 мг (2 раза/сут) Ксарелто® в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином.

В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как, например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз.

Признаки, симптомы и тяжесть (включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии.

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром межфасциального пространства и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при применении препарата Ксарелто® приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100–<1/10), нечасто (?1/1000–<1/100), редко (?1/10 000–<1/1000).
Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension)

Со стороны системы кроветворения:

— часто – анемия (включая соответствующие лабораторные показатели);

— нечасто – тромбоцитемия (включая повышение количества тромбоцитов)*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

— часто – выраженное снижение АД, гематома;

— нечасто – тахикардия.

Со стороны органа зрения: часто – кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны пищеварительной системы:

— часто – кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*;

— нечасто – сухость во рту.

Со стороны печени:

— нечасто – нарушение функции печени;

— редко – желтуха.

Со стороны лабораторных показателей:

— часто – повышение активности печеночных трансаминаз;

— нечасто – повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ*, повышение активности ЛДГ*, повышение активности липазы*, повышение активности амилазы*, повышение активности ГГТ*;

— редко – повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него).

Со стороны нервной системы:

— часто – головокружение, головная боль;

— нечасто – внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, кратковременный обморок.

Со стороны мочеполовой системы: часто – кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию**), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины)*.

Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение, кровохарканье.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

— часто – зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния;

— нечасто – крапивница.

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, аллергический дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы:

— часто – боль в конечностях*;

— нечасто – гемартроз;

— редко – кровоизлияние в мышцы.

Со стороны организма в целом:

— часто – лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению);

— нечасто – ухудшение общего самочувствия (включая недомогание);

— редко – местный отек*.

Прочие:

—часто – кровотечение после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе;

— нечасто – выделения из раны*;

— редко – сосудистая псевдоаневризма***.

* – регистрировались после больших ортопедических операций.

** – регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин < 55 лет.
*** – регистрировались как нечастые при профилактике осложнений при ОКС (после проведения чрескожных вмешательств).

Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (?4%) являлись носовое кровотечение (5.9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4.2%).

В целом у 67% пациентов, получивших по крайней мере одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. Приблизительно у 22% пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата. При применении препарата Ксарелто® в дозе 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6.8% и 12.6% пациентов соответственно, а случаи анемии приблизительно у 5.9% и 2.1% пациентов соответственно. У пациентов, принимавших препарат Ксарелто® в дозе 15 мг 2 раза/сут и дальнейшем переходе на 20 мг 1 раз/сут для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены приблизительно у 22.7% пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2.2% пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии – 2.5 на 100 человеко-лет. У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда после ОКС, частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1.4 на 100 человеко-лет.

При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10 000 до <1/1000).
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна – синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровотечения.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна – почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному компоненту препарата;

— клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);

— заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью;

— почечная недостаточность тяжелой степени при КК <15 мл/мин (клинические данные о применении ривароксабана у пациентов отсутствуют);
— лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку;

— сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);

— врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы (в связи с наличием в составе препарата лактозы).

С осторожностью следует применять препарат:

— при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной острой язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге и глазах, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);

— при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;

— при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1.6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения;

— у пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства);

— Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, данные лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Флуконазол (противогрибковый препарат группы азолов), умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на выведение ривароксабана и может применяться с ним одновременно;

— пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у беременных женщин не установлены.

Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер Ксарелто® противопоказан при беременности.

У женщин детородного возраста Ксарелто® следует применять только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Данные о применении Ксарелто® для лечения женщин в период лактации отсутствуют. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто® можно применять только после прекращения грудного вскармливания.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего повышения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении в чрезмерных дозах (50 мг или выше).

Лечение

Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки препарата Ксарелто® для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. В связи со значительным связыванием ривароксабана с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.

При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или отменить лечение препаратом. T1/2 ривароксабана оставляет приблизительно 5-13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.

При необходимости можно проводить соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности (контроль кровотечения), инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, можно применять специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, весьма ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто®. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, отсутствует.

Особые указания

Применение сопутствующих препаратов

Применение Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, данные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в среднем в 2.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Однако противогрибковый препарат группы азолов флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.

Почечная недостаточность

С осторожностью следует применять Ксарелто® у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития, как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто® следует с осторожностью применять у пациентов с КК 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому у данной категории пациентов применение препарата Ксарелто® не рекомендуется.
Пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо тщательное наблюдение для выявления признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля состояния дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.

Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе

Применение препарата Ксарелто® в дозе 2.5 мг 2 раза/сут противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, поэтому данные по эффективности препарата у таких пациентов крайне ограничены.

Риск кровотечения

Ксарелто®, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять при заболеваниях и состояниях, связанных с повышенным риском кровотечений, таких как:

— врожденные или приобретенные нарушения свертывания;

— неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;

— активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием;

— недавно перенесенная острая язва в ЖКТ;

— сосудистая ретинопатия;

— недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;

— интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;

— недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция;

— бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты.

Пациенты после ОКС, получающие препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП только, если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.

У пациентов с риском развития язвенных поражений ЖКТ можно использовать соответствующее профилактическое лечение.

При любом необъяснимом снижении уровня гемоглобина или АД необходимо установить источник кровотечения.

Эффективность и безопасность препарата Ксарелто® были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, празугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.

Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозе 2.5 мг с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарат Ксарелто® в дозе 2.5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.

Если у пациента с ОКС, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.

Если процедуру нельзя отложить, то следует провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и решить вопрос о необходимости срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только это будет возможно, при условии, что будут позволять клинические показатели и будет достигнут адекватный гемостаз.

Удлинение корригированного интервала QT

Влияния препарата Ксарелто® на длительность интервала QT выявлено не было.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На фоне применения препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Условия отпуска в аптеках

По рецепту

Страна

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: клопидогрела гидросульфат в пересчете на клопидогрел или клопидогрела бисульфат в пересчете на клопидогрел – 75 мг

вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) – 38,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 129,48 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) – 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 3,12 мг, натрия стеарилфумарат – 2,0 мг

вспомогательные вещества (оболочка): Опадрай II – 8 мг (спирт поливиниловый, частично гидролизованный – 3,52 мг, тальк – 1,6 мг, титана диоксид Е 171 – 1,5336 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) – 0,988 мг, лецитин соевый Е 322 – 0,28 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин – 0,0408 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] – 0,0328 мг, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин – 0,0048 мг).

Показания к применению

– Профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или имеющих диагностированную окклюзионную болезнь периферических артерий.

– Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

– без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

– с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Способ применения

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента СYР2С19

Клопидогрел-СЗ следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат принимается по 75 мг один раз в сутки.

У больных с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у больных с ишемическим инсультом (ИИ) – в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение препаратом Клопидогрел-СЗ должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный терапевтический эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения до 1 года.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)

Клопидогрел-СЗ назначается однократно в дозе 75 мг один раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом Клопидогрел-СЗ должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента СYР2С19

Ослабление метаболизма с помощью изофермента СYР2С19 может приводить к уменьшению антиагрегантного действия клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов с ослаблением метаболизмом с помощью изофермента СYР2С19 пока не установлен.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приемов препарата Клопидогрел-СЗ в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших Клопидогрел-СЗ в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приема Клопидогрела-СЗ в дозе 75 мг у больных с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Взаимодействие

Варфарин: одновременный прием вместе с клопидоrрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется.

Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов: назначение блокаторов IIb/IIIa-рецепторов совместно с клопидогрелом, требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты, в качестве жаропонижающего средства, по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Tpомболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частoтa клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные nротивовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведенным с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Другая комбинированная терапия

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента СYP2C19, использование препаратов ингибирующих эту систему может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих изофермент СYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется.

Был проведен ряд клиническиx исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

– при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

– одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

– фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом.

– антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела.

– фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента СYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента СYP2C9.

– ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретические средства, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), гиполипидемические средства, противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Побочное действие

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):

часто – более 1/100 и менее 1/10,

нечасто – более 1/1000 и менее 1/100,

редко – более 1/10000 и менее 1/1000,

очень редко – менее 1/10000).

Со стороны центральной и периферической нервной системы:

нечасто – головная боль, головокружение и парестезии:

редко – вертиго;

очень редко – нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы:

часто – диарея, абдоминальные боли, диспепсия;

нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм;

очень редко – панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит.

Нарушения со стороны гемостаза:

нечасто – удлинение времени кровотечения.

Нарушения со стороны кроветворения:

нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия,

очень редко – тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤ 30х109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия (панцитопения), анемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто – кожная сыпь и зуд;

очень редко – ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь (связанные с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой);

очень редко – буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай.

Нарушения со стороны имунной системы:

очень редко – анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Психические расстройства:

очень редко – спутанность сознания, галлюцинации.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

очень редко – васкулит, выраженное снижение артериального давления (АД), внутричерепное кровоизлияние, глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), гематома, носовое кровотечение, кровотечение из дыхательных путей, желудочно-кишечное кровотечение, забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, кровоизлияния в мышцы и суставы, гематурия и др.

Нарушения со стороны органов дыхания:

очень редко – бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Нарушения со стороны гепато-билиарной системы:

очень редко – острая печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата:

очень редко – артралгия, артрит, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень редко – гломерулонефрит.

Общие нарушения:

очень редко – лихорадка.

Изменения лабораторных показателей:

очень редко – изменение печёночных проб, увеличение концентрации сывороточного креатинина.

Противопоказания

-Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.

-Тяжелая печеночная недостаточность.

-Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

-Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-Беременность и период лактации (см. «Беременность и период грудного вскармливания»).

-Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

– Умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).

– Почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения).

– Травма, хирургические вмешательства (см. «Особые указания»).

– Заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных).

– Одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

– Одновременное назначение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.

– У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента СYР2С19 в рекомендованных дозах (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента СYР2С19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента СYР2С19).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека – неизвестно.

Передозировка

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы. Антидот неизвестен.

Особые указания

При лечении препаратом Клопидогрел-СЗ, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел-СЗ, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Совместное применение клопидогрела с варфарином, может усилить интенсивность кровотечений (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется.

Если больному предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием препарата Клопидогрел-СЗ следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больные должны быть предупреждены о том, что при приёме препарата Клопидогрел-СЗ (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновении у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме препарата Клопидогрел-СЗ.

Очень редко, после применения препарата Клопидогрел-СЗ (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры (TГП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТГП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием препарата Клопидогрел-СЗ не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Клопидогрел-СЗ не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. «Состав»).

Условия отпуска в аптеках

По рецепту

Страна

Австрия

Действующее вещество

Ацетилсалициловая кислота + (Лимонная кислота + Натрия гидрокарбонат)

Состав

1 таблетка содержит:

Активное вещество: ацетилсалициловая кислота 50 мг;

Вспомогательные вещества: лактоза; МКЦ; кремния диоксид коллоидный; крахмал картофельный; тальк; триацетин; силиконовый антивспенивающий агент SE2; метакриловой кислоты и этакрилата сополимер (Эудражит L30D).

Фармакологическое действие

Тромбо Асс – НПВС, антиагрегант.

Понижает свертываемость крови вследствие уменьшения агрегации тромбоцитов за счет подавления синтеза в них тромбоксана А2.

Применение Тромбо АСС, начиная с дозы 50 мг, приводит к длительному снижению на 90-95% концентрации в сыворотке тромбоксана А2 и его метаболитов.

Обладает также противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектом.

Таблетки препарата покрыты пленочной кишечнорастворимой оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока, за счет чего уменьшается риск развития побочных эффектов со стороны желудка.

Показания к применению

первичная профилактика инфаркта миокарда (снижение риска инфаркта миокарда у больных с ИБС);

вторичная профилактика инфаркта миокарда;

профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу;

профилактика тромбозов и эмболий, в т.ч. у пациентов с повышенным риском их возникновения (после операций на сердце и сосудах, аортокоронарного шунтирования).

Способ применения

Назначают внутрь по 50-100 мг 1 раз в сутки.

Таблетки следует принимать, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Тромбо АСС предназначен для длительного применения. Длительность терапии определяется индивидуально.

Взаимодействие

При одновременном применении Тромбо АСС усиливает действие антикоагулянтов, НПВС, гипогликемических средств, метотрексата.

При совместном применении Тромбо АСС с глюкокортикоидами и этанолом повышается вероятность ульцерогенного действия препарата, усиливается риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении Тромбо АСС ослабляет действие диуретиков (спиронолактон, фуросемид) и урикозурических препаратов (при необходимости сочетанного применения Тромбо АСС и вышеперечисленных препаратов интервал должен составлять не менее 1-3 ч).

Одновременный прием антацидов не оказывает существенного влияния на биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

Побочное действие

Аллергические реакции: бронхоспазм, кожная сыпь. У предрасположенных пациентов – провокация приступов бронхиальной астмы.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, железодефицитная анемия (обусловленная скрытыми кровотечениями из ЖКТ).

Со стороны половой системы: удлинение менструации.

При длительном применении препарата в высоких дозах возможны нарушения функции почек, головокружение, звон в ушах, язвенные поражения ЖКТ, кровотечение.

В целом Тромбо АСС хорошо переносится больными (вследствие низкого содержания ацетилсалициловой кислоты в препарате). Побочные эффекты отмечаются в отдельных случаях.

Противопоказания

эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения;

повышенная кровоточивость, нарушение свертываемости крови, гемофилия;

нефролитиаз;

“аспириновая триада”;

гипотромбинемия;

дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

лактация (грудное вскармливание);

детский и подростковый возраст до 18 лет;

повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и ее производным.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, шум в ушах, общее недомогание.

Лечение: искусственная рвота, назначение активированного угля, слабительных препаратов; при необходимости проводят коррекцию КЩР.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с указаниями в анамнезе на реакции повышенной чувствительности при применении НПВС, при эрозивно-язвенных и воспалительных заболеваниях ЖКТ вне фазы обострения, при нарушениях функции печени и/или почек.

При применении препарата развития привыкания не отмечалось.

Страна

Австрия

Состав

1 таблетка содержит:

Активное вещество: ацетилсалициловая кислота 100 мг;

Фармакологическое действие

Тромбо Асс – НПВС, антиагрегант.

Показания к применению

Способ применения

Взаимодействие

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны половой системы: удлинение менструации.

Противопоказания

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, шум в ушах, общее недомогание.

Особые указания

Состав

1 таблетка содержит: клопидогрела гидросульфит 97.88 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза – 70 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 17 мг, кроскармеллоза натрия – 5.52 мг, кремния диоксид коллоидный – 1.8 мг, магния стеарат – 1.8 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до розового с желтоватым или сероватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны. На поперечном разрезе – ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Не влияет на активность ФДЭ.

Клопидогрел необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, поэтому тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей “жизни”, а восстановление нормальной функции происходит по мере их обновления (приблизительно через 7 дней).

Показания к применению

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий. В комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у пациентов, подвергающихся стентированию.

Профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) при наличии, как минимум, одного фактора риска развития сосудистых осложнений, отсутствии возможности приема непрямых антикоагулянтов и наличии низкого риска развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Способ применения

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Начальная и поддерживающая доза – 75 мг/сут. Нагрузочная доза – 300 мг/сут.

Схема применения зависит от показаний и клинической ситуации.

Взаимодействие

При одновременном применении с НПВС (в т.ч. напроксеном) повышается риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно усиление антиагрегантного действия.

Поскольку клопидогрел может ингибировать активность изофермента CYP2C9, при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися при участии данного изофермента (в т.ч. с фенитоином, толбутамином) нельзя исключить повышение их концентраций в плазме крови.

Побочное действие

Со стороны свертывающей системы крови:

— часто – кровотечения;

— нечасто – увеличение времени кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы:

— очень часто – желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия;

— нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота;

— редко – забрюшинное кровоизлияние;

— очень редко – желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, панкреатит, колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.

Со стороны системы кроветворения:

— нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия;

— редко – нейтропения, включая тяжелую нейтропению;

— очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны нервной системы:

— нечасто – внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение;

— очень редко – нарушения вкусового восприятия, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств:

— нечасто – глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза);

— редко – вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко – васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы:

— часто – носовое кровотечение;

— очень редко – кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Со стороны иммунной системы: очень редко – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

— часто – подкожные кровоподтеки;

— нечасто – сыпь, зуд, пурпура (подкожное кровоизлияние);

— очень редко – буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема) ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко – кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы:

— нечасто – гематурия;

— очень редко – гломерулонефрит, увеличение концентрации креатина в крови.

Прочие:

— часто – кровотечение из места пунктирования сосудов;

— очень редко – лихорадка.

Противопоказания

Острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние), тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к клопидогрелу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения клопидогрела при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях крайней необходимости.

Неизвестно выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных при применении клопидогрела в дозах 300-500 мг/кг/сут не выявлено тератогенного действия и отрицательного влияния на фертильность и на развитие плода. Установлено, что клопидогрел и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Передозировка

При передозировке препаратом Клопидогрел возможно удлинение промежутка времени кровотечения с характерными осложнениями. Производится симптоматическое лечение.

Селективный антидот неизвестен. В случае острой необходимости немедленного уменьшения времени кровотечения показано введение тромбоцитарной массы.

Особые указания

С осторожностью применяют клопидогрел при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) клопидогрел следует отменить за 7 дней до операции.

С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функциональной активности печени.

С осторожностью применять одновременно с варфарином, гепарином, НПВС, длительно – с ацетилсалициловой кислотой, т.к. в настоящее время окончательно не установлена безопасность такого применения.

В экспериментальных исследованиях не выявлено канцерогенного и генотоксического действия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не установлено влияние клопидогрела на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Условия отпуска в аптеках

По рецепту

Страна

Франция

Состав

1 таблетка содержит: клопидогрела гидросульфат (форма II) 97.875 мг, ацетилсалициловая кислота 100 мг.Вспомогательные вещества: маннитол – 68.925 мг, макрогол 6000 – 34 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 144.764 мг, гипролоза низкозамещенная – 19.567 мг, масло касторовое гидрогенизированное – 3.3 мг, стеариновая кислота – 1.61 мг, кремния диоксид коллоидный – 0.631 мг, крахмал кукурузный – 11.111 мг.Состав оболочки: опадрай® розовый – 20 мг (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е172)), воск карнаубский – следы.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой “С75” на одной стороне и “А100” – на другой.

Фармакологическое действие

Комбинированный антиагрегантный препарат. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIа под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.Т.к. образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой ЦОГ-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов.Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Показания к применению

Препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту.Вторичная профилактика атеротромботических осложненийУ взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;— с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса. Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Способ применения

Препарат Коплавикс® следует принимать 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи. Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19Острый коронарный синдром (ОКС)Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Коплавикс® начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно – клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST – в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес.У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4 недель.Фибрилляция предсердийПрепарат Коплавикс® следует принимать 1 раз/сут, после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента СYР2С19 Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг – нагрузочная доза, затем – 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.Особые группы пациентов Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлены.У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется. Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность. Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Взаимодействие

Лекарственные препараты, ассоциирующиеся с риском развития кровотеченияИмеется повышенный риск развития кровотечения вследствие потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.Никорандил. У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения.Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по одновременному применению препарата Коплавикс® и тромболитических средств при их одновременном применении следует соблюдать осторожность.Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa. Между ингибиторами гликопротеина Ilb/IIIa и препаратом Коплавикс® возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении.Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем одновременное применение этих препаратов требует осторожности.Непрямые антикоагулянты. Одновременное применение препарата Коплавикс® и пероральных антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения MHO у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременное применение варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.НПВП. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Коплавикс® не рекомендуется. Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до или в течение 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Поскольку СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.Другая комбинированная терапия с клопидогреломСильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19. Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что применение препаратов, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протоновой помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонового насоса одновременно с приемом препарата Коплавикс®, следует применять ингибитор протоновой помпы с незначительным влиянием на активность CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8. Клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, которые выводятся из организма преимущественно путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела).Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали, что:- при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;- антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.Другая комбинированная терапия с АСКСообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:— урикозурические лекарственные средства (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) – требуется соблюдать осторожность, т.к. АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;— метотрексат – метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг в неделю, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом Коплавикс® (в связи наличием в составе препарата АСК), т.к. АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие;— метамизол – метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия; — ацетазоламид – рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза;— вакцина против ветряной оспы – рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 месяцев после вакцинации против ветряной оспы, т.к. во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рейе после приема салицилатов;— левотироксин – салицилаты, особенно в дозах более 2 г/сут, могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций. Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы;— вальпроевая кислота – одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации ее свободной фракции;— тенофовир – одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности;— ингибиторы АПФ, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства – возможно взаимодействие этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;— этанол – при одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме этого, этанол может увеличивать риск поражения ЖКТ при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК, следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью.Другое взаимодействие с клопидогрелом и АСК— диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa – в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ?325 мг, проведенных с участием более чем 30 000 пациентов, не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия с этими препаратами.

Побочное действие

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44 000 пациентов, в т.ч. более чем у 12 000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30 000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в качестве монотерапии и АСК в качестве монотерапии. Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (?10%), часто (?1% и <10%), нечасто (?0.1% и <1%), редко (?0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным).Условные обозначения1 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.2 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении клопидогрела.3 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении АСК.Геморрагические нежелательные явления Геморрагические нежелательные явления, в т.ч. пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния.Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.Часто: большие кровотечения1 - угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была "нечасто")1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была "очень часто")1; кровотечения в месте пункции сосудов1,2; кровоподтеки2; гематомы2.Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (<100 мг - 2.6%; 100-200 мг - 3.5%, >200 мг – 4.9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг - 2%, 100-200 мг - 2.3%, >200 мг – 4%).У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% – при приеме комбинации клопидогрела+АСК против 5.3% – при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9.6% (комбинация клопидогрел+АСК) и 6.3% (монотерапия АСК).Нечасто: кровотечения с летальным исходом1; угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была “часто”)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была “часто”)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2).Редко: внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1.Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): – серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлиянии в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния2.Со стороны системы кроветворенияНечасто – уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ?80?109/л, но >30?109/л1, лейкопения1, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко – нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (<0.45?109/л)1 (хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления); очень редко - апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ?30?109/л1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3; апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2.Со стороны нервной системыНечасто - головная боль1, головокружение1 и парестезии1; редко - вертиго1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменение вкусовых ощущений2.Со стороны пищеварительной системы Часто - желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто - тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2,3, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3, язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением, и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и серьезные желудочно-кишечные осложнения в анамнезе, так и не имеющих), острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на АСК3.Со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционной этиологии)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности печеночных ферментов3, поражение печени, главным образом, гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.Со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто - кожная сыпь1, зуд1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь2, крапивница2, зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.Со стороны иммунной системыЧастота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)2, анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3.Психические нарушенияЧастота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - спутанность созначния2, галлюцинации2.Со стороны сердечно-сосудистой системыЧастота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение АД2, синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел3. Со стороны дыхательной системыЧастота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при постоянном применении препарата, связанный с реакцией повышенной чувствительности3.Со стороны костно-мышечной системыЧастота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия2, артрит2, миалгия2.Со стороны мочевыделительной системыЧастота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3.Со стороны половой системы и молочной железыЧастота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия2.Со стороны органа слухаЧастота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха3, шум в ушах3.Со стороны обмена веществЧастота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия3, подагра3.Общие расстройства и нарушения в месте введенияЧастота неизвестна (постмаркетинговый опыт пр...

Противопоказания

— повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;— тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);— почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты;— острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;— бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВС, синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК);— мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые аллергические реакции, включая развитие шока с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);— редкие наследственные состояния, такие как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы);— беременность;— период грудного вскармливания;— детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).С осторожностью- При умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения).- При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при КК 30-60 мл/мин (ограниченный клинический опыт применения).- При травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства.- При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ).- При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте.- При одновременном применении НПВП, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2.- При одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тромболитических препаратов.- При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК).- При подагре, гиперурикемии (АСК, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови).-У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19.- При указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций.- При одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю.- При одновременном применении лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия.- У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза).- При одновременном приеме алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК).Применение при беременности и кормлении грудьюВ качестве меры предосторожности препарат Коплавикс® не следует принимать в течение I и II триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК он противопоказан в III триместре беременности.В экспериментыльных исследованиях на животных не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов клопидогрела на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными. Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс® следует прекратить, т.к. установлено, что АСК выделяется с грудным молоком, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека.

Передозировка

КлопидогрелСимптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Ацетилсалициловая кислотаУмеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головная боль, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боли в области желудка).Тяжелая передозировка: возникают тяжелые нарушения кислотно-щелочного равновесия. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза, затем развивается дыхательный ацидоз, как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза АСК составляет 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1.67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. Передозировка салицилатов, особенно у маленьких детей, может приводить к развитию тяжелой гипогликемии и потенциально фатальному отравлению. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких.Лечение: при выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или ввести в желудок через зонд активированный уголь и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано в/в капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 ч под контролем рН мочи и кислотно-щелочного равновесия. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Особые указания

Кровотечения и гематологические нарушенияВ связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.Одновременное применение препарата Коплавикс® с варфарином не рекомендуется, т.к. это может увеличить интенсивность кровотечения.В связи с наличием в составе препарата Коплавикс® двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические препараты. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегантной терапии, то за 5-7 дней до операции клопидогрел следует отменить. Препарат Коплавикс® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний).Пациентов следует предупреждать о том, что при приеме препарата Коплавикс® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациентам следует информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс®. Недавно перенесенный ишемический инсультБыло показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Коплавикс® у таких пациентов следует проводить с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпураОчень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.Приобретенная гемофилияСообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при применении клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны прекратить применение клопидогрела и наблюдаться и лечиться специалистами по данному заболеванию.Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые могли принимать непрямые антикоагулянты, было показано преимущество непрямых антикоагулянтов по сравнению с монотерапией АСК или применением комбинации клопидогрел + АСК в уменьшении риска развития инсульта.Функциональная активность изофермента CYP2C19У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы при выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении клопидогрела в более высоких дозах у пациентов с низкой активностью CYP2C19, однако эффективность и безопасность применения клопидогрела в повышенных дозах у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлены.Перекрестные аллергические реакции и/или гематологические реакции между тиенопиридинамиУ пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения, нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.Почечная недостаточностьКомбинацию клопидогрел + АСК не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Опыт применения клопидогрела у пациентов легкой и умеренной почечной недостаточностью ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел+АСК должна применяться с осторожностью.Печеночная недостаточностьКомбинация клопидогрел+АСК не должна применяться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Опыт применения клопидогрела у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь предрасположенность кровотечениям, ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел+АСК должна применяться с осторожностью.Осторожность, требующаяся вследствие наличия в составе препарата АСК- У пациентов с бронхиальной астмой или другими аллергическими заболеваниями в анамнезе, т.к. у них имеется повышенный риск развития реакций гиперчувствительности.- У пациентов с подагрой, т.к. АСК в низких дозах увеличивает концентрацию уратов в крови.- Возможно наличие взаимосвязи между приемом АСК и развитием синдрома Рейе, редкого и опасного для жизни заболевания, обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей, протекающего с развитием энцефалопатии и острой жировой дистрофии печени и быстрым развитием печеночной недостаточности, которое может приводить к смертельному исходу.- Этанол может увеличивать риск поражения ЖКТ при его приеме на фоне лечения АСК. Поэтому следует соблюдать осторожность при употреблении алкоголя (этанола) во время лечения АСК. Кроме этого, пациенты должны быть предупреждены о риске развития кровотечения вследствие хронического употребления больших количеств алкоголя (этанола) во время приема комбинации клопидогрел + АСК.- Препарат Коплавикс® следует применять под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы из-за риска развития гемолиза.- Следует избегать одновременного приема левотироксина и салицилатов, особенно в дозах выше 2 г/сут.Влияние на ЖКТПрепарат Коплавикс® следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.При лечении препаратом Коплавикс® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Коплавикс® незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспептические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.Пациентов следует информировать о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и проинструктировать о том, что в случае их появления необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения.Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмамиОбычно Коплавикс® не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.

Условия отпуска в аптеках

По рецепту

Действующее вещество

Аценокумарол

Состав

1 таблетка содержит: аценокумарол 2 мг

Фармакологическое действие

Антикоагулянт непрямого действия, является антагонистом витамина К. Нарушает синтез протромбина (фактора свертывания крови II), проконвертина (фактора свертывания крови VII), факторов IX и X.

Максимальный эффект отмечается через 24-48 ч после приема внутрь. После отмены аценокумарола исходное содержание протромбина восстанавливается на 2-4-й день.

Показания к применению

Тромбоз, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения при инфаркте миокарда, эмболический инсульт, тромбоэмболии различных органов.

В хирургической практике – для предупреждения тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде.

Способ применения

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний свертывания крови. В 1-й день лечения доза составляет 8-16 мг/сут, во 2-й день – 4-12 мг/сут; на 3-й день – 6 мг. Поддерживающая доза (после снижения величины протромбинового индекса до 50%) – 1-6 мг. Кратность приема – 1 раз/сут в одно и то же время.

Взаимодействие

При одновременном применении барбитураты снижают эффективность аценокумарола; салицилаты – повышают его эффективность. При одновременном применении аценокумарол усиливает эффект пероральных гипогликемических средств, токсические эффекты фенитоина и ульцерогенное действие ГКС.

Побочное действие

Со стороны свертывающей системы крови:

— кровоточивость, геморрагии на коже и слизистых оболочках (по степени уменьшения вероятности): гематурия, кровотечения из десен, петехии, посттравматическая гематома, мелена, метроррагия, гемартроз, геморрагический инсульт;

— синдром отмены – повышение риска тромбообразования.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея.

Дерматологические реакции: алопеция, некрозы кожи.

Аллергические реакции: лихорадка, кожные высыпания.

Прочие: головная боль.

Противопоказания

Геморрагический диатез, гипокоагуляция, гипопротромбинемия (менее 70%), почечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени, артериальная гипертензия, перикардит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, злокачественные новообразования, диабетическая ретинопатия, физическое истощение, гиповитаминоз К и С, беременность, лактация, повышенная чувствительность к аценокумаролу.

Особые указания

Во время лечения необходимо тщательно контролировать общее состояние пациента и изменения со стороны свертывающей системы крови.

При появлении на фоне терапии кровоточивости или кровотечений аценокумарол следует отменить.

Условия хранения

Комнатная температура

Условия отпуска в аптеках

По рецепту

Страна

Действующее вещество

Эноксапарин натрия

Состав

1 шприц содержит: эноксапарин натрия 40 мг* (4000 анти-Ха МЕ).Растворитель: вода д/и – до 0.4 мл.Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Препарат низкомолекулярного гепарина (средняя молекулярная масса около 4500 дальтон: менее 2000 дальтон – <20%, от 2000 до 8000 дальтон - >68%, более 8000 дальтон – <18%). Эноксапарин натрия получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкого отдела кишечника свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-O-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-O-дисульфо-D-глюкопиранозида. Структура эноксапарина содержит около 20% (в пределах от 15% до 25%) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл). Эта антикоагулянтная активность действует через антитромбин III (AT-III), обеспечивая антикоагулянтную активность у людей. Кроме анти-Ха/IIа активности, также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у здоровых людей и пациентов, так и на моделях животных. Это включает АТ-III-зависимое ингибирование других факторов свертывания как фактор VIIa, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (ПТФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия в целом.При применении препарата в профилактических дозах, он незначительно изменяет АЧТВ, практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на уровень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.Анти-IIa активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIa активность наблюдается примерно через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и 1.5 мг/кг массы тела при однократном введении соответственно.Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 ч после п/к введения препарата и составляет примерно 0.2, 0.4, 1.0 и 1.3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20, 40 мг и 1 мг/кг и 1.5 мг/кг соответственно.

Показания к применению

— профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно ортопедических и общехирургических операциях;— профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме, вследствие острых терапевтических заболеваний (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации III или IV функционального класса по классификации NYHA, острая дыхательная недостаточность, тяжелая острая инфекция, острые ревматические заболевания в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования);— лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без тромбоэмболии легочной артерии;— профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (обычно при продолжительности сеанса не более 4 ч);— лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;— лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству.

Способ применения

За исключением особых случаев (лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства и профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа), эноксапарин натрия вводят глубоко п/к. Инъекции желательно проводить в положении пациента лежа. При использовании предварительно заполненных шприцев на 20 мг и 40 мг во избежание потери препарата перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха из шприца. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота. Иглу необходимо ввести на всю длину вертикально (не сбоку) в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции. Не следует массировать место инъекции после введения препарата.Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению.Препарат нельзя вводить в/м!Профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операцияхПациентам с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (например, абдоминальные операции) рекомендуемая доза препарата Клексан® составляет 20 мг 1 раз/сут п/к. Первую инъекцию следует сделать за 2 ч до хирургического вмешательства.Пациентам с высоким риском развития тромбозов и эмболий (например, при ортопедических операциях, хирургических операциях в онкологии, пациентам с дополнительными факторами риска, не связанными с операциями, такими как врожденная или приобретенная тромбофилия, злокачественное новообразование, постельный режим более 3 сут, ожирение, венозный тромбоз в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, беременность) препарат рекомендуется в дозе 40 мг 1 раз/сут п/к, первая доза вводится за 12 ч до хирургического вмешательства, или 30 мг 2 раза/сут п/к с началом введения через 12-24 ч после операции.Длительность лечения препаратом Клексан® в среднем составляет 7-10 дней. При необходимости терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии, и до тех пор, пока пациент не перейдет на амбулаторный режим.При ортопедических операциях может быть целесообразно после начальной терапии продолжение лечения путем введения препарата Клексан® в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 3 недель.Особенности применения препарата Клексан® при спинальной/эпидуральной анестезии, а также при процедурах коронарной реваскуляризации описаны в разделе “Особые указания”.Профилактика венозных тромбозов и эмболии у пациентов, находящихся на постельном режиме, вследствие острых терапевтических заболеванийРекомендуемая доза препарата Клексан® составляет 40 мг 1 раз/сут п/к, как минимум, в течение 6 дней. Терапию следует продолжать до полного перехода пациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 дней).Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерииПрепарат вводят п/к из расчета 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут или в дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут. У пациентов с осложненными тромбоэмболическими нарушениями препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг 2 раза/сут.Длительность лечения в среднем составляет 10 дней. Следует сразу же начать терапию непрямыми антикоагулянтами, при этом терапию препаратом Клексан® необходимо продолжать до достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта, т.е. MHO должно составлять 2-3.Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализаРекомендуемая доза препарата Клексан® составляет в среднем 1 мг/кг массы тела. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0.5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или 0.75 мг при одинарном сосудистом доступе.При гемодиализе препарат следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для 4-часового сеанса, однако, при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести препарат из расчета 0.5-1 мг/кг массы тела.Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца QКлексан® вводят из расчета 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч п/к, при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 100-325 мг 1 раз/сут.Средняя продолжительность терапии составляет, как минимум, 2 дня (до стабилизации клинического состояния пациента). Обычно введение препарата продолжается от 2 до 8 дней.Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательстваЛечение начинают с однократного в/в болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг. Сразу же после него п/к вводят эноксапарин натрия в дозе 1 мг/кг. Далее препарат назначают п/к по 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч (максимально 100 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух п/к инъекций, затем – по 1 мг/кг массы тела для оставшихся подкожных доз, т.е. при массе тела более 100 кг, разовая доза может превышать 100 мг).У пациентов в возрасте 75 лет и старше не применяется первоначальное в/в болюсное введение. Эноксапарин натрия вводят п/к в дозе 0.75 мг/кг каждые 12 ч (причем, при проведении первых двух п/к инъекций максимально можно вводить по 75 мг эноксапарина натрия на каждую инъекцию, затем – все последующие п/к дозы по 0.75 мг/кг массы тела, т.е. при массе тела более 100 кг доза может превышать 75 мг).При комбинации с тромболитиками (фибрин-специфическими и фибрин-неспецифическими) эноксапарин натрия следует вводить в интервале от 15 мин до начала тромболитической терапии до 30 мин после нее. Как можно скорее после выявления острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST следует одновременно начинать прием ацетилсалициловой кислоты (в дозах от 75 до 325 мг) и, если нет противопоказаний, он должен продолжаться в течение не менее 30 дней.Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Клексан® составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.В/в болюсное введение эноксапарина натрия следует проводить через венозный катетер и эноксапарин натрия нельзя смешивать или вводить вместе с другими лекарственными препаратами. Для того чтобы избежать присутствия в инфузионной системе следов других лекарственных веществ и их взаимодействия с эноксапарином натрия венозный катетер следует промывать достаточным количеством 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы перед и после в/в болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с 0.9% раствором натрия хлорида и 5% раствором декстрозы.Для проведения болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST из стеклянных шприцев 60 мг, 80 мг и 100 мг удаляют излишнее количество препарата с тем, чтобы в них оставалось только 30 мг (0.3 мл). Дозу 30 мг можно непосредственно вводить в/в.Для проведения в/в болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетер можно использовать предварительно заполненные шприцы для п/к введения препарата 60 мг, 80 мг и 100 мг. Рекомендуется использовать шприцы 60 мг, т.к. это уменьшает количество удаляемого из шприца препарата. Шприцы 20 мг не используются, т.к. в них недостаточно препарата для болюсного введения 30 мг эноксапарин натрия. Шприцы 40 мг не используются, т.к. на них отсутствуют деления и поэтому невозможно точно отмерить количество в 30 мг.У пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, в случае, если последняя п/к инъекция эноксапарин натрия была проведена менее чем за 8 ч до раздувания введенного в место сужения коронарной артерии баллонного катетера, дополнительного введения эноксапарина натрия не требуется. Если же последняя п/к инъекция эноксапарина натрия проводилась более чем за 8 ч до раздувания баллонного катетера, следует произвести в/в дополнительное болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 0.3 мг/кг.Для повышения точности дополнительного в/в болюсного введения малых объемов в венозный катетер при проведении чрескожных коронарных вмешательств рекомендуется развести препарат до концентрации 3 мг/мл. Разведение раствора рекомендуется производить непосредственно перед введением.Для получения раствора эноксапарина натрия с концентрацией 3 мг/мл с помощью предварительно наполненного шприца 60 мг рекомендуется использовать емкость с инфузионным раствором 50 мл (т.е. с 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствора декстрозы). Из емкости с инфузионным раствором с помощью обычного шприца извлекается и удаляется 30 мл раствора. Эноксапарин натрия (содержимое шприца для п/к введения 60 мг) вводят в оставшиеся в емкости 20 мл инфузионного раствора. Содержимое емкости с разведенным раствором эноксапарина натрия осторожно перемешивают. Для введения с помощью шприца извлекают необходимый объем разведенного раствора эноксапарина натрия, который рассчитывают по формуле:Объем разведенного раствора = масса тела пациента (кг)?0.1 или с помощью представленной ниже таблицы.Масса тела (кг) Необходимая доза 0.3 мг/кг (мг) Необходимый для введения объем раствора, разведенного до концентрации 3 мг/мл (мл)45 13.5 4.550 15 555 16.5 5.560 18 665 19.5 6.570 21 775 22.5 7.580 24 885 25.5 8.590 27 995 28.5 9.5100 30 10Пациенты пожилого возраста. За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (см. выше) для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста, если у них отсутствует нарушение функции почек, не требуется.Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) дозу эноксапарина натрия снижают в соответствии с представленными ниже таблицами, т.к. у этих пациентов отмечается увеличение системной экспозиции (продолжительности действия) препарата.При применении препарата с лечебной целью рекомендуется следующая коррекция режима дозирования:Обычный режим дозирования Режим дозиро…

Взаимодействие

Клексан® нельзя смешивать с другими препаратами!При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (салицилатами системного действия, ацетилсалициловой кислотой, НПВС (включая кеторолак), декстраном с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидином и клопидогрелом, системными ГКС, тромболитиками или антикоагулянтами, другими антитромбоцитарными препаратами (включая антагонисты гликопротеина IIb/IIIa) возрастает риск развития кровотечения.

Побочное действие

Изучение побочных эффектов эноксапарина натрия проводилось более чем у 15 000 пациентов, участвующих в клинических исследованиях, из них у 1776 пациентов – при профилактике венозных тромбозов и эмболии при общехирургических и ортопедических операциях, у 1169 пациентов – при профилактике венозных тромбозов и эмболии у пациентов, находящихся на постельном режиме, вследствие острых терапевтических заболеваний, у 559 пациентов – при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии, у 1578 пациентов – при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, у 10 176 пациентов – при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Режим введения эноксапарина натрия отличался в зависимости от показаний. При профилактике венозных тромбозов и эмболии при общехирургических и ортопедических операциях или у пациентов, находящихся на постельном режиме, вводилось 40 мг п/к 1 раз/сут. При лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее пациенты получали эноксапарин натрия из расчета 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч или 1.5 мг/кг массы тела п/к 1 раз/сут. При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза эноксапарина натрия составляла 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч, а в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST проводилось болюсное введение в дозе 30 мг с последующим введением в дозе 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч.Нежелательные реакции были классифицированы по частоте возникновения следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100-<1/10), нечасто (?1/1000-<1/100), редко (?1/10 000-<1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции оценить не представляется возможным). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся после выхода препарата на рынок, были отнесены к группе "частота неизвестна".Со стороны свертывающей системы кровиКровотечениеВ клинических исследованиях кровотечения были наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями. К ним относились большие кровотечения, наблюдавшиеся у 4.2% пациентов (кровотечение считалось большим, если оно сопровождалось снижением содержания гемоглобина на 2 г/л и более, требовало переливания 2 или более доз компонентов крови, а также если было забрюшинным или внутричерепным). Некоторые из этих случаев были летальными.Как и при применении других антикоагулянтов, при применении эноксапарина натрия возможно возникновение кровотечения, особенно при наличии факторов риска, способствующих развитию кровотечения, при проведении инвазивных процедур или применении препаратов, нарушающих гемостаз.При описании кровотечений ниже знак "*" означает указание на следующие виды кровотечений: гематома, экхимозы (кроме развившихся на месте инъекции), раневые гематомы, гематурия, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения.Очень часто - кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее.Часто - кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.Нечасто - забрюшинные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния у пациентов при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.Редко - забрюшинные кровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q.Тромбоцитопения и тромбоцитозОчень часто - тромбоцитоз (количество тромбоцитов в периферической крови более 400?109/л) при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее.Часто - тромбоцитоз при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST; тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее, а также при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.Нечасто - тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q.Очень редко - иммунно-аллергическая тромбоцитопения при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.Другие клинически значимые нежелательные реакции вне зависимости от показанийНежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по системно-органным классам, даны с указанием определенной выше частоты их возникновения и в порядке уменьшения их тяжести.Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; редко - анафилактические и анафилактоидные реакции.Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов, главным образом, повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза превышающее ВГН.Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница, зуд, эритема; нечасто - буллезный дерматит.Общие расстройства и нарушения в месте инъекции: часто - гематома, боль, отек в месте инъекции, кровотечение, реакции повышенной чувствительности, воспаление, образование уплотнений в месте инъекции; нечасто - раздражение в месте инъекции, некроз кожи в месте инъекции.Лабораторные и инструментальные данные: редко - гиперкалиемия.Данные, полученные после выхода препарата на рынокСледующие нежелательные реакции отмечались во время постмаркетингового применения препарата Клексан®. Об этих побочных реакциях имелись спонтанные сообщения, и их частота была определена как "частота неизвестна" (не может быть установлена по имеющимся данным).Со стороны иммунной системы: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.Со стороны нервной системы: головная боль.Со стороны свертывающей системы крови: при применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич.Со стороны системы кроветворения: геморрагическая анемия; случаи развития иммунно-аллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз осложнялся развитием инфаркта органов или ишемии конечностей; эозинофилия.Со стороны кожи подкожных тканей: в месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных); в этих случаях терапию препаратом Клексан® следует прекратить; возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекций препарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата; алопеция.Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатоцеллюлярное поражение печени; холестатическое поражение печени.Со стороны костно-мышечной системы: остеопороз при длительной терапии (более 3 мес).

Противопоказания

— повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину и его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;— активное большое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения: угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающая аневризма аорты (за исключением случаев хирургического вмешательства по этому поводу), недавно перенесенный геморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом в условиях in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии эноксапарина натрия;— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).С осторожностьюСостояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения:— нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит;— язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе;— недавно перенесенный ишемический инсульт;— неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;— диабетическая или геморрагическая ретинопатия;— тяжелый сахарный диабет;— недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции;— проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная);— недавние роды;— бактериальный эндокардит (острый или подострый);— перикардит или перикардиальный выпот;— почечная и/или печеночная недостаточность;— внутриматочная контрацепция (ВМК);— тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны с большой раневой поверхностью;— одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза;— гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в сочетании с тромбозом или без него.Компания не располагает данными по клиническому применению препарата Клексан® при следующих состояниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).Применение при беременности и кормлении грудьюСведений о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во II триместре, нет, отсутствует соответствующая информация относительно I и III триместров беременности.Т.к. отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин, а исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию на введение эноксапарина натрия при беременности у человека, Клексан® следует применять при беременности только в тех случаях, когда имеется настоятельная необходимость его применения, установленная врачом.Неизвестно, выделяется ли неизмененный эноксапарин натрия с грудным молоком. Всасывание эноксапарина натрия из ЖКТ у новорожденного маловероятно. Однако в качестве меры предосторожности, кормящим женщинам, получающим лечение препаратом Клексан®, следует прекратить грудное вскармливание.Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердцаПрименение препарата Клексан® для профилактики тромбообразования у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В клиническом исследовании беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца при применении эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут для уменьшения риска тромбозов и эмболий, у 2 из 8 женщин образовался тромб, приведший к блокированию клапанов сердца и к смерти матери и плода.Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о тромбозе клапанов сердца у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших лечение эноксапарином для профилактики тромбообразования.Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбоза и эмболии.Применение у пожилых пациентовУ лиц 75 лет и старше не применяется первоначальное в/в болюсное введение. Эноксапарин натрия вводится п/к в дозе 0.75 мг/кг каждые 12 ч (причем, при проведении первых двух п/к инъекций максимально может вводиться по 75 мг эноксапарин натрия). Затем все последующие п/к дозы вводятся каждые 12 ч из расчета 0.75 мг/кг массы тела (т.е. при массе тела более 100 кг доза может превышать 75 мг).

Передозировка

Симптомы: случайная передозировка при в/в, экстракорпоральном или п/к введении может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже в больших дозах всасывание препарата маловероятно.Лечение: в качестве нейтрализующего средства показано медленное в/в введение протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного Клексана. При этом необходимо принимать во внимание, что 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг эноксапарина, если Клексан® был введен не более чем за 8 ч до введения протамина. 0.5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Клексана, если он был введен более 8 ч назад или при необходимости введения второй дозы протамина. Если же после введения Клексана прошло более 12 ч, то введение протамина не требуется. Однако даже при введении протамина сульфата в высоких дозах анти-Ха активность Клексана полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).

Особые указания

ОбщиеНизкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми, т.к. они различаются по процессу производства, молекулярной массе, специфической анти-Ха активности, единицам дозирования и режиму дозирования, с чем связаны различия в их фармакокинетике и биологической активности (антитромбиновая активность и взаимодействие с тромбоцитами). Поэтому требуется строго выполнять рекомендации по применению для каждого препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов.КровотечениеКак и при применении других антикоагулянтов, при применении препарата Клексан® возможно развитие кровотечений любой локализации. При развитии кровотечения необходимо найти его источник и проводить соответствующее лечение.Кровотечение у пациентов пожилого возрастаПри применении препарата Клексан® в профилактических дозах у пациентов пожилого возраста не отмечено риска развития кровотечений.При применении препарата в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте ?80 лет) существует повышенный риск развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного наблюдения за состоянием таких пациентов.Одновременное применение других препаратов, влияющих на гемостазРекомендуется, чтобы применение препаратов, способных нарушать гемостаз (салицилатов, в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, НПВС, включая кеторолак; декстрана с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидина, клопидогрела; ГКС, тромболитиков, антикоагулянтов, антиагрегантов, включая антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа), было прекращено до начала лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда их применение является необходимым. Если показаны комбинации эноксапарина натрия с этими препаратами, то следует проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.Почечная недостаточностьУ пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения системной экспозиции эноксапарина натрия.У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) отмечается значительное увеличение экспозиции эноксапарина натрия, поэтому рекомендуется проводить коррекцию дозы как при профилактическом, так и терапевтическом применении препарата. Хотя не требуется проводить коррекцию дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин или КК 50-80 мл/мин), рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.Низкая масса телаОтмечалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия при его профилактическом применении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг, что может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.Пациенты с ожирениемУ пациентов с ожирением повышен риск развития тромбозов и эмболий. Безопасность и эффективность применения эноксапарина в профилактических дозах у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) до конца не определены, и нет общего мнения по коррекции дозы. Таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков тромбозов и эмболий.Контроль количества тромбоцитов в периферической кровиРиск развития антитело-опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении существует и при применении низкомолекулярных гепаринов. Тромбоцитопения обычно развивается между 5-м и 21-м днями после начала терапии эноксапарином натрия. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови до начала лечения препаратом Клексан® и во время его применения. При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным показателем) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другую терапию.Спинальная/эпидуральная анестезияОписаны случаи возникновения нейроаксиальных гематом при применении препарата Клексан® при одновременном проведении спинальной/эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при применении препарата Клексан® в более высоких дозах, а также при использовании постоянных катетеров после операции, или при одновременном применении дополнительных препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВС. Риск также повышается при травматически проведенной или повторной спинномозговой пункции или у пациентов, имеющих в анамнезе указания на перенесенные операции в области позвоночника или деформацию позвоночника.Для снижения возможного риска кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия и проведением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии необходимо учитывать фармакокинетический профиль препарата. Установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия, однако точное время для достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у разных пациентов неизвестно.Установку или удаление катетера следует проводить спустя 10-12 ч после применения препарата Клексан® в более низких дозах (20 мг 1 раз/сут, 30 мг 1-2 раза/сут, 40 мг 1 раз/сут) и, как минимум, через 24 ч после введения препарата Клексан® в более высоких дозах (0.75 мг/кг массы тела 2 раза/сут, 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут, 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут). В этих временных точках все еще продолжает выявляться анти-Ха активность препарата, и отсрочки по времени не являются гарантией того, что развития нейроаксиальной гематомы удастся избежать.Пациентам, получающим эноксапарин натрия в дозах 0.75 мг/кг массы тела 2 раза/сут или 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут, при таком (двукратном в течение суток) режиме дозирования, не следует вводить вторую дозу, для того чтобы увеличить интервал перед установкой или заменой катетера. Точно так же, следует рассмотреть вопрос о возможности отсрочки введения следующей дозы препарата, как минимум, на 4 ч, исходя из оценки соотношения польза/риск (риск развития тромбоза и кровотечений при проведении процедуры, с учетом наличия у пациентов факторов риска). Однако дать четкие рекомендации по времени введения следующей дозы эноксапарина натрия после удаления катетера не представляется возможным. Следует учитывать, что у пациентов с КК менее 30 мл/мин выведение эноксапарина натрия замедляется. Поэтому у данной категории пациентов следует рассмотреть вопрос об удвоении времени от момента удаления катетера: как минимум 24 ч для более низких доз эноксапарина натрия (30 мг 1 раз/сут) и как минимум 48 ч для более высоких доз (1 мг/кг массы тела в сут).Если по назначению врача применяется антикоагулянтная терапия во время проведения эпидуральной/спинальной анестезии, необходимо постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических симптомов, таких как: боли в спине, нарушения сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента необходимо проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении вышеописанных симптомов. При подозрении на симптомы, характерные для гематомы спинного мозга, необходимы срочная диагностика и лечение, включающее при необходимости декомпрессию спинного мозга.Гепарин-индуцированная тромбоцитопенияС особой осторожностью препарат Клексан® следует применять у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о гепарин-индуцированной тромбоцитопении в сочетании с тромбозом или без него.Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении может сохраняться в течение нескольких лет. Если на основании данных анамнеза предполагается наличие гепарин-индуцированной тромбоцитопении, то тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Решение о назначении препарата Клексан® в таком случае можно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.Чрескожная коронарная ангиопластикаС целью минимизации риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистой инструментальной манипуляцией при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, эти процедуры следует проводить в интервалах между введением препарата Клексан®. Это необходимо для того, чтобы достигнуть гемостаза после проведения чрескожного коронарного вмешательства. При использовании закрывающего устройства интродьюсер бедренной артерии может быть удален немедленно. При применении мануальной компрессии интродьюсер бедренной артерии следует удалить через 6 ч после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия продолжается, то следующую дозу следует вводить не ранее чем через 6-8 ч после удаления интродьюсера бедренной артерии. Необходимо следить за местом введения интродьюсера, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.Пациенты с механическими искусственными клапанами сердцаПрименение препарата Клексан® для профилактики тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. Имеются отдельные сообщения о развитии тромбоза клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне терапии эноксапарином натрия для профилактики тромбообразования. Оценка этих сообщений ограничена из-за наличия конкурирующих факторов, способствующих развитию тромбоза искусственных клапанов сердца, включая основное заболевание, и из-за недостаточности клинических данных.Лабораторные тестыВ дозах, применяемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, препарат Клексан® существенно не влияет на время кровотечения и показатели свертывания крови, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и активированное время свертывания крови. Увеличение АЧТВ и активированного времени свертывания не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антикоагулянтной активности препарата…

Условия отпуска в аптеках

По рецепту

Состав

Шприц 0.4 мл

Надропарин кальция 3800 МЕ анти-Ха.

Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или разбавленная хлористоводородная кислота (до рН 5.0-7.5), вода д/и (до 0.4 мл).

Раствор для п/к введения прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Надропарин кальция представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина, является гликозоаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 дальтон.

Проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Xа, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботический эффект надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин кальция характеризуется более высокой анти-Xа факторной активностью по сравнению с анти-IIa факторной или антитромботической активностью и обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и на агрегацию и маловыраженным влиянием на первичный гемостаз.

В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ.

При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.

Показания к применению

— профилактика тромбоэмболических осложнений (при хирургических и ортопедических вмешательствах; у больных с высоким риском тромбообразования при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях ОИТ);

— лечение тромбоэмболий;

— профилактика свертывания крови во время гемодиализа;

— лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Побочные действия

Нежелательные реакции представлены в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Со стороны свертывающей системы крови: очень часто – кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска.

Со стороны системы кроветворения:

— редко – тромбоцитопения;

— очень редко – эозинофилия, обратимая после отмены препарата.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение активности печеночных трансаминаз (обычно транзиторного характера).

Со стороны иммунной системы: очень редко – реакции повышенной гиперчувствительности (отек Квинке, кожные реакции).

Местные реакции:

— очень часто – образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции;

— в некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков (не означающих инкапсулирование гепарина), которые исчезают через несколько дней;

— очень редко – некроз кожи, обычно в месте введения. Развитию некроза обычно предшествует пурпура или инфильтрированное или болезненное эритематозное пятно, которые могут сопровождаться или не сопровождаться общими симптомами (в таких случаях лечение Фраксипарином следует немедленно прекратить).

Прочие: очень редко – приапизм, обратимая гиперкалиемия (связанная со способностью гепаринов подавлять секрецию альдостерона, особенно у пациентов из группы риска).

Противопоказания

— при печеночной недостаточности;

— при почечной недостаточности;

— при тяжелой артериальной гипертензии;

— при пептических язвах в анамнезе или других заболеваниях с повышенным риском кровотечения;

— при нарушениях кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза;

— в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах;

— у больных массой тела менее 40 кг;

— в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную (10 дней);

— в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения);

— при комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина кальция, тем не менее, в настоящее время имеются лишь ограниченные данные, касающиеся проникновения надропарина кальция через плаценту у человека. Поэтому назначение препарата Фраксипарин при беременности не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно выделения надропарина кальция в грудное молоко. В связи с этим, применение надропарина кальция в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Применение у детей

Противопоказание: детский и подростковый возраст (до 18 лет).

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекции доз не требуется (за исключением пациентов с нарушениями функции почек). До начала лечения Фраксипарином рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Способ применения

При п/к введении препарат предпочтительно вводить в положении пациента лежа, в п/к ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности области живота, поочередно с правой и левой стороны. Допускается введение в бедро.

Во избежание потери препарата при использовании шприцев не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.

Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в защемленную складку кожи, сформированную между большим и указательным пальцами. Складку следует поддерживать в течение всего периода введения препарата. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

Для профилактики тромбоэмболии в общехирургической практике рекомендованная доза Фраксипарина составляет 0.3 мл (2850 анти-Ха ME) п/к. Препарат вводят за 2-4 ч до операции, затем – 1 раз/сут. Лечение продолжают в течение не менее 7 дней или в течение всего периода повышенного риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим.

Для профилактики тромбоэмболии при ортопедических операциях Фраксипарин вводят п/к в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг, которая может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-ая доза – через 12 ч после окончания операции. Далее Фраксипарин продолжают применять 1 раз/сут в течение всего периода повышенного риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальная продолжительность терапии – 10 дней.

Масса тела (кг) | Доза Фраксипарина, вводимого за 12 ч до и через 12 ч после операции, далее 1 раз/сут до 3-го дня после операции | Доза Фраксипарина, вводимого 1 раз/сут, начиная с 4-го дня после операции

Объем (мл) | Анти-Ха (ME) | Объем (мл) | Анти-Ха (ME)

<50 | 0.2 | 1900 | 0.3 | 2850
50-69 | 0.3 | 2850 | 0.4 | 3800

≥70 | 0.4 | 3800 | 0.6 | 5700

Пациентам с высоким риском тромбообразования (как правило, находящимся в отделениях реанимации и интенсивной терапии /дыхательная недостаточность и/или инфекция дыхательных путей и/или сердечная недостаточность/) Фраксипарин назначают п/к 1 раз/сут в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента. Фраксипарин применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Масса тела (кг) | Доза Фраксипарина при введении 1 раз/сут

Объем Фраксипарина (мл) | Анти-Ха (ME)

≤ 70 | 0.4 | 3800

> 70 | 0.6 | 5700

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q Фраксипарин назначают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q Фраксипарин назначали в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.

Начальную дозу вводят в виде однократной в/в болюсной инъекции, последующие дозы вводят п/к. Дозу устанавливают в зависимости от массы тела из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг.

Масса тела (кг) | Начальная доза для в/в введения (болюсная) | Дозы для последующих п/к инъекции (каждые 12 ч) | Анти-Ха (ME)

<50 | 0.4 мл | 0.4 мл | 3800
50-59 | 0.5 мл | 0.5 мл | 4750

60-69 | 0.6 мл | 0.6 мл | 5700

70-79 | 0.7 мл | 0.7 мл | 6650

80-89 | 0.8 мл | 0.8 мл | 7600

90-99 | 0.9 мл | 0.9 мл | 8550

≥ 100 | 1.0 мл | 1.0 мл | 9500

При лечении тромбоэмболии пероральные антикоагулянты (при отсутствии противопоказаний) следует назначать как можно раньше. Терапию Фраксипарином не прекращают до достижения целевых значений показателя протромбинового времени. Препарат назначают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч), обычная продолжительность курса – 10 дней. Доза зависит от массы тела больного из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Масса тела (кг) | Доза при введении 2 раза/сут, продолжительность 10 дней

Объем (мл) | Анти-Ха (ME)

<50 | 0.4 | 3800
50-59 | 0.5 | 4750

60-69 | 0.6 | 5700

70-79 | 0.7 | 6650

80-89 | 0.8 | 7600

≥ 90 | 0.9 | 8550

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Доза Фраксипарина должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий диализа.

Фраксипарин вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов без повышенного риска развития кровотечения рекомендованные начальные дозы устанавливают в зависимости от массы тела, но достаточными для проведения 4-х часового сеанса диализа.

Масса тела (кг) | Инъекция в артериальную линию петли диализа в начале сеанса диализа

Объем (мл) | Анти-Ха (ME)

<50 | 0.3 | 2850
50-69 | 0.4 | 3800

≥ 70 | 0.6 | 5700

У больных с повышенным риском кровотечения можно использовать половину рекомендуемой дозы препарата.

Если сеанс диализа продолжается дольше 4 ч, могут быть введены дополнительные небольшие дозы Фраксипарина.

При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

У пациентов пожилого возраста коррекции доз не требуется (за исключением пациентов с нарушениями функции почек). До начала лечения Фраксипарином рекомендуется контролировать показатели функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью для лечения тромбоэмболии или для профилактики тромбоэмболии у пациентов с высоким риском тромбообразования (при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q) дозу следует снизить на 25%, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью препарат противопоказан.

У пациентов с нарушениями функции печени специальные исследования по применению препарата не проводились.

Особые указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящемуся к классу НМГ, т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг). Из-за этого недопустимо чередование Фраксипарина с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется – Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.

Фраксипарин не предназначен для в/м введения.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития тромбоцитопении (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), в течение всего курса лечения препаратом Фраксипарин необходимо мониторировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами, что важно учитывать в следующих случаях:

— при тромбоцитопении;

— при значительном уменьшении содержания тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным значением);

— при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение;

— при тромбозе, развившемся на фоне применения препарата;

— при ДВС-синдроме.

В этих случаях лечение препаратом Фраксипарин следует прекратить.

Указанные эффекты иммуноаллергической природы обычно отмечаются между 5 и 21 днем лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имеется гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне нефракционированных или низкомолекулярных гепаринов), лечение препаратом Фраксипарин при необходимости может быть назначено. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение препарата Фраксипарин следует немедленно прекратить.

Если на фоне гепаринов (нефракционированных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, то следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то возможно применение другого НМГ. При этом следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови. Если признаки начинающейся тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата, то следует как можно раньше прекратить лечение. Необходимо помнить, что контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения препаратом Фраксипарин необходимо оценить функцию почек.

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенной концентрацией калия в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови (например, пациенты с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или пациенты, принимающие препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (в т.ч. ингибиторы АПФ, НПВП)). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать концентрацию калия в крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные препараты

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом повышается у лиц с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарственных средств, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВП, антиагреганты или другие антикоагулянты. Риск, по-видимому, также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций. Таким образом, вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

— у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;

— у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения анти коагулянтов.

При проведении люмбальной пункции или спинальной/эпидуральной анестезии должно пройти минимум 12 ч между введением препарата Фраксипарин с целью профилактики или 24 ч с целью лечения и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. У пациентов с почечной недостаточностью может быть рассмотрено увеличение данных интервалов. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе больного, требуется срочная соответствующая терапия.

Салицилаты, НПВП и антиагреганты

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболии, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется одновременное применение препарата Фраксипарин с такими препаратами, как НПВП (в т.ч. ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты) и антиагреганты, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет данных о влиянии препарата Фраксипарин на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Передозировка

Симптомы:

— основным признаком передозировки при п/к и в/в введении является кровотечение;

— необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови.

Лечение: незначительные кровотечения не требуют специальной терапии (обычно достаточно снизить дозу или отсрочить последующее введение). Протамин сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако в некоторых случаях анти-Ха активность может частично восстановиться. Применение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях. Следует учитывать, что 0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.

Взаимодействие с другими препаратами

Развитие гиперкалиемии может зависеть от одновременного присутствия нескольких факторов риска. Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Опасность развития гиперкалиемии повышается при комбинации вышеупомянутых средств с препаратом Фраксипарин.

Совместное применение препарата Фраксипарин с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как ацетилсалициловая кислота, НПВП, непрямые антикоагулянты, фибринолитики и декстран, приводит к взаимному усилению эффекта.

Кроме того следует принимать во внимание, что антиагреганты (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе свыше 500 мг): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах (50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан — усиливают риск развития кровотечения.

Препарат Фраксипарин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим непрямые антикоагулянты, системные ГКС и декстраны. При назначении непрямых антикоагулянтов пациентам, получающим препарат Фраксипарин, его применение следует продолжать до стабилизации показателя MHO до требуемого значения.

Условия отпуска в аптеках

По рецепту

Страна

Действующее вещество

Далтепарин натрия

Состав

Шприц 0.2 мл

Дальтепарин натрий 2500 МЕ (анти-Ха).

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота q.s., вода д/и.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт прямого действия. Представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионно-обменной хроматографии. Состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 5000 дальтон; при этом 90% имеют молекулярную массу от 2000 до 9000 дальтон; степень сульфатирования – от 2 до 2.5 на дисахарид.

Связывает антитромбин плазмы, вследствие чего ингибирует активность фактора Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект дальтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора Ха; на время свертывания крови влияет незначительно. По сравнению с гепарином оказывает слабовыраженное влияние на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Показания к применению

— острый тромбоз глубоких вен;

— тромбоэмболия легочной артерии;

— профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у больных с острой или хронической почечной недостаточностью;

— профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;

— профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима);

— нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без патологического зубца Q на ЭКГ);

— длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов и легочной тромбоэмболии у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Побочные действия

Побочные явления отмечаются в среднем у 1% пациентов.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови:

— кровотечения, гематома в месте инъекции, обратимая неиммунная тромбоцитопения, кровотечение;

— в отдельных случаях – иммунная тромбоцитопения (с или без тромботических осложнений);

— развитие спинальной или эпидуральной гематомы, перитонеального и внутричерепного кровотечения, некоторые из которых с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: преходящее повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ).

Местные реакции:

— болезненность в месте инъекции;

— в отдельных случаях – некроз кожи.

Прочие: аллергические реакции, в отдельных случаях – анафилактические реакции.

Противопоказания

— иммунная тромбоцитопения (вызванная гепарином) в анамнезе или подозрение на нее;

— кровотечение (клинически значимое, например, из ЖКТ на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепное кровотечение);

— выраженные нарушения со стороны свертывающей системы крови;

— септический эндокардит;

— недавние травмы или оперативные вмешательства на ЦНС, органах зрения, слуха;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим низкомолекулярным гепаринам и/или к гепарину.

Применение при беременности и кормлении грудью

При применении у беременных не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина при беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий. Однако поскольку возможность неблагоприятного влияния нельзя полностью исключить, Фрагмин^® можно назначать только по строгим показаниям, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск.

При необходимости применения Фрагмина при беременности необходимо проводить мониторинг противосвертывающей активности препарата.

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенное или фетотоксическое действие препарата.

Не установлено, выделяется ли дальтепарин натрий с грудным молоком.

Применение у детей

Имеются только ограниченные сведения о безопасности и эффективности применения Фрагмина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо контролировать уровень анти-Ха активности.

Способ применения

Фрагмин^® нельзя вводить в/м!

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Фрагмин^® вводят п/к 1-2 раза/сут. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина K). Такую комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического уровня (обычно не ранее чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в дозах, рекомендованных для терапии в стационаре.

При введении 1 раз/сут доза, составляющая 200 МЕ/кг массы тела, вводится п/к. Разовая доза не должна превышать 18 000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить.

При введении 2 раза/сут вводят по 100 МЕ/кг массы тела п/к. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить, но следует учитывать, что это может потребоваться при лечении определенных групп пациентов. Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0.5-1 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

Фрагмин^® вводят в/в.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью или пациентам без риска развития кровотечения, как правило, требуется незначительная коррекция режима дозирования, поэтому в большинстве случаев нет необходимости в частом мониторинге уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень активности анти-Ха 0.5-1 МЕ/мл. При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 ч препарат вводят в/в струйно по 30-40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч либо однократно струйно в дозе 5000 МЕ. При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 ч проводят в/в струйное введение препарата в дозе из расчета 30-40 МЕ/кг с последующим в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч.

При применении Фрагмина у пациентов с острой почечной недостаточностью или у пациентов с высоким риском развития кровотечения препарат вводят в/в струйно из расчета 5-10 МЕ/кг, с последующим в/в капельным введением со скоростью 4-5 МЕ/кг/ч. При проведении экстренного гемодиализа (по поводу острой почечной недостаточности) требуется более тщательный мониторинг уровня активности анти-Ха, поскольку диапазон терапевтических доз для таких больных гораздо уже, чем для пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Рекомендованный максимальный уровень активности анти-Ха в плазме должен находиться в пределах 0.2-0.4 МЕ/мл.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах

Фрагмин^® вводят п/к. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах Cmax в плазме составляют от 0.1 до 0.4 МЕ анти-Ха/мл.

При проведении операции в общей хирургической практике у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции, затем после операции по 2500 МЕ/сут (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней).

Пациентам с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (в т.ч. пациентам со злокачественными опухолями) Фрагмин^® следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более). При этом при начале терапии за день до операции Фрагмин^® вводят п/к в дозе 5000 МЕ вечером накануне операции, затем после операции по 5000 МЕ каждый вечер. При начале терапии в день проведения операции вводят п/к 2500 МЕ за 2 ч до операции и 2500 МЕ через 8-12 ч, но не ранее чем через 4 ч после окончании операции; затем со следующего дня каждое утро по 5000 МЕ.

При проведении ортопедических операций (например, при эндопротезировании тазобедренного сустава) Фрагмин^® следует вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из альтернативных режимов дозирования. При начале терапии препарат вводят в дозе 5000 МЕ п/к вечером, накануне операции, затем по 5000 МЕ каждый вечер после операции. При начале терапии в день проведения операции Фрагмин^® вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции и 2500 МЕ через 8-12 ч, но не ранее чем через 4 ч после окончания операции; затем со следующего дня каждое утро – по 5000 МЕ.

При начале терапии после операции препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ через 4-8 ч после операции, но не ранее чем через 4 ч после окончания операции; затем со следующего дня п/к по 5000 МЕ/сут.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима)

Фрагмин^® следует вводить п/к по 5000 МЕ 1 раз/сут обычно в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов. Рекомендованная Cmax препарата в плазме должна составлять 0.5-1 МЕ анти-Ха/мл (одновременно целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сут). Фрагмин^® вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 ч. Максимальная доза не должна превышать 10 000 МЕ/12 ч. Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней) или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуют перейти к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.

Доза Фрагмина подбирается с учетом пола и массы тела пациента. Женщинам с массой тела < 80 кг и мужчинам с массой тела < 70 кг препарат следует вводить п/к по 5000 МЕ каждые 12 ч. Женщинам с массой тела ≥ 80 кг и мужчинам с массой тела ≥ 70 кг следует вводить по 7500 МЕ п/к каждые 12 ч.
Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов у пациентов с онкологическими заболеваниями

1 месяц – назначают п/к в дозе 200 МЕ/кг массы тела 1 раз/сут. Максимальная суточная доза – 18 000 ME.

2-6 месяцев – назначают п/к в дозе около 150 МЕ/кг массы тела 1 раз/сут, используя шприцы с фиксированной дозой в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1. Определение дозы препарата Фрагмин^® в зависимости от массы тела для периода лечении 2-6 месяцев.

Масса тела (кг) | Доза Фрагмина(ME)

≤ 56 | 7 500

57-68 | 10 000

69-82 | 12 500

83-98 | 15 000

≥ 99 | 18 000

При тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов < 50 000/мкл применение Фрагмина должно быть приостановлено до увеличения количества тромбоцитов более 50 000/мкл. Для количества тромбоцитов от 50 000/мкл до 100 000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17-33% относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента в соответствии с таблицей 2. При восстановлении количества тромбоцитов до уровня ≥ 100 000/мкл препарат следует назначать в полной дозе.
Таблица 2. Снижение дозы препарата Фрагмин^® при тромбоцитопении 50 000/мкл-100 000/мкл

Масса тела (кг) | Планируемая доза Фрагмина (ME) | Сниженная доза Фрагмина (ME) | Снижение дозы (%)

≤ 56 | 7 500 | 5 000 | 33

57-68 | 10 000 | 7 500 | 25

69-82 | 12 500 | 10 000 | 20

83-98 | 15 000 | 12 500 | 17

≥ 99 | 18 000 | 15 000 | 17

При почечной недостаточности тяжелой степени с уровнем креатинина более чем в 3 раза, превышающим ВГН, дозу Фрагмина следует скорректировать таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0.5-1.5 МЕ/мл), определяющийся в течение 4-6 ч после введения препарата. Если уровень анти-Ха ниже или выше терапевтического диапазона, то дозу Фрагмина следует соответственно увеличить или уменьшить, а измерение анти-Ха следует повторить после введения 3-4 новых доз. Коррекцию дозы следует проводить до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Особые указания

Препарат нельзя вводить в/м!

При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с использованием низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития спинальной или эпидуральной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном использовании лекарственных средств, влияющих на гемостаз (НПВС, ингибиторы функций тромбоцитов, другие антикоагулянты). Риск возрастает также при травмах и повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При появлении неврологической патологии показано неотложное проведение декомпрессии спинного мозга.

Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина при тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с нарушениями кровообращения, артериальной гипотензией или с шоком.

При быстром развитии на фоне терапии Фрагмином тромбоцитопении или при тромбоцитопении с числом тромбоцитов менее 100 000/мкл рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результаты такого теста in vitro оказываются положительными или сомнительными или тестирование вообще не было проведено, то Фрагмин^® следует отменить.

В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина, как правило, нет необходимости. Однако его следует проводить при применении Фрагмина у детей, пациентов с массой тела ниже нормы или с ожирением, беременных женщин, а также при повышенном риске развития кровотечения или повторного тромбоза.

Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (3-4 ч после п/к инъекции).

Для определения активности анти-Ха методом выбора являются лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности дальтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения.

Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина и других низкомолекулярных гепаринов не являются равноценными, поэтому при замене одного препарата другим требуется производить коррекцию режима дозирования.

При использовании мультидозовых флаконов неиспользованный раствор подлежит уничтожению через 14 дней после первого прокалывания пробки иглой.

Использование в педиатрии

Имеются только ограниченные сведения о безопасности и эффективности применения Фрагмина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо контролировать уровень анти-Ха активности.

Передозировка

Симптомы: при чрезмерной дозы возможно развитие геморрагических осложнений. При передозировке в большинстве случаев возможны кровотечения кожных покровов и слизистой оболочка, ЖКТ и урогенитального тракта. Снижение АД, снижение гематокрита и другие симптомы могут свидетельствовать о скрытом кровотечении.

Лечение: в случае кровотечения применение Фрагмина следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбозов.

Антикоагулянтный эффект Фрагмина можно устранить введением протамина сульфата, являющимся средством неотложной терапии. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 ME(анти-Ха) дальтепарина натрия (и, хотя отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25% до 50% анти-Ха активности дальтепарина натрия все же сохраняется.

Взаимодействие с другими препаратами

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, НПВС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, индометацин), а также ингибиторы функции тромбоцитов, антикоагулянтное действие Фрагмина может усиливаться (повышается риск кровотечения).

Фармацевтическое взаимодействие

Фрагмин^® совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл), изотоническим раствором декстрозы (глюкозы) (50 мг/мл).

Условия отпуска в аптеках

По рецепту

АПТЕКА ОТ А ДО Я

Страна

Состав

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения

Взаимодействие

Побочное действие

Противопоказания

Передозировка

Особые указания

Условия отпуска в аптеках

Страна

Состав

Показания к применению

Способ применения

Взаимодействие

Побочное действие

Противопоказания

Передозировка

Особые указания

Условия отпуска в аптеках

Страна

Действующее вещество

Состав

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения

Взаимодействие

Побочное действие

Противопоказания

Передозировка

Особые указания

Страна

Состав

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения

Взаимодействие

Побочное действие

Противопоказания

Передозировка

Особые указания

Состав

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения

Взаимодействие

Побочное действие

Противопоказания

Передозировка

Особые указания

Условия отпуска в аптеках

Страна

Состав

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения

Взаимодействие

Побочное действие

Противопоказания

Передозировка

Особые указания

Условия отпуска в аптеках

Действующее вещество

Состав

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения

Взаимодействие

Побочное действие

Противопоказания

Особые указания

Условия хранения

Условия отпуска в аптеках

Страна

Действующее вещество

Состав

Фармакологическое действие

Показания к применению