Стиварга

29,500.00  грн

Купить Стиварга - лучшая цена. Стиварга купить Киев, Харьков, Одесса, Днепр, или в любом другом городе.

Онлайн- поиск лекарственных препаратов делает заботу о здоровье простой, комфортной и легкой. Интернет-сервис предлагает огромный выбор товаров медицинского назначения. Внимательные фармацевты помогут купить Стиварга по цене, которая намного дешевле, чем в обычных аптеках. Бонусы, программы лояльности и скидки позволят не только позаботиться о состоянии здоровья, но и сэкономить бюджет. Интернет-сервис работает в режиме 24/7/365. Благодаря этому клиенты могут уточнить наличие, срок годности и стоимость медикаментов, оформить заказ с доставкой на дом или в офис. Интерфейс и система поиска на сайте интуитивно понятны даже людям зрелого возраста. Здесь же можно сразу изучить фото, инструкцию по применению, информацию о форме выпуска и отзывы.

Почему цена Стиварга у нас ниже

Главная причина заключена в том, что у нас нет лишних расходов. К ним относится аренда торговых помещений, оплата коммунальных услуг и работы грузчиков, уборщиц и сторожей. Помимо этого, онлайн-сервис получает большие скидки за крупные объемы и прямые поставки от официальных дистрибьюторов, недоступные для единичных аптек.

Позиции хранятся на собственных складах в соответствии с нормами и требованиями законодательства Украины. Купить Стиварга в Киеве и других населенных пунктах можно круглосуточно. Товар отгружается в день оформления заявки. Доставка выполняется оперативно, с обязательным соблюдением температурного режима и условий перевозки лекарств.

Сотрудничество с известными и надежными оптовыми поставщиками гарантирует оригинальность и высокое качество позиций. На все позиции есть необходимые сертификаты и другая документация. Персонал тщательно контролирует сроки годности, выполняет внутреннюю проверку на фальсификат и подделки.

Как купить Стиварга онлайн

Для оформления заказа зарегистрируйтесь на сайте. Для комфорта покупателей регистрация максимально простая. Укажите личную и контактную информацию, придумайте пароль и логин. Система автоматически сформирует личную учетную запись, отображающую данные о заказе.

Далее выбирайте лекарство в каталоге, добавляйте в корзину и завершайте оформление заказа. Учитывайте, что указанная цена Стиварга действительна только при покупке онлайн. Если возникнут сложности с оформлением товара, дежурный фармацевт сайта предложит консультативную помощь. Специалист исчерпывающе ответит на любые вопросы в чате, по телефону или email.

Преимущества заказа на нашем сервисе

• Впечатляющий ассортимент. В каталогах есть позиции для лечения и профилактики разных заболеваний. Профессионально поможем купить Стиварга в Харькове и Днепре , подберем аналоги и другие препараты; • Быстрая доставка. Сотрудничаем с надежными транспортными компаниями-перевозчиками Украины. Отправляем со склада сразу после оформления заявки; • Сертифицированные позиции. Товары, размещенные в каталогах, произведены ТОПовыми фармацевтическими брендами Европы, США, Украины. Все позиции сертифицированы и поставляются легально;

• Низкая стоимость. Изучите предложения обычных аптек и убедитесь, что цена Стиварга на нашем сайте – одна из самых низких. Интернет-сервис гарантирует первоклассное обслуживание, эталонное качество препаратов, доступ ко всей нужной информации и бесплатные экспертные консультации. Заказы доставляются в непрозрачных запечатанных пакетах, с накладными и кассовыми чеками. Друзья! Если врач назначил лечение, для которого нужны медикаменты, не стоит медлить. Заказывайте прямо сейчас! Решив купить Стиварга на нашем сайте, вы своевременно получите лекарство ! Всегда рады помочь! Будьте здоровы!

Купить Стиварга

Вы можете купить Стиварга у нас на сайте, оставив заявку через корзину или позвонить оператору. Мы предлагаем свои услуги доставки интересующей вас позиции курьерской службой в любой город. Если вы хотите Купить Стиварга в Харькове, Киев, Днепр, Одесса или любой другой город Украины - не переживайте, смело заказывайте, а наши специалисты сделают все максимально быстро и организуют доставку независимо от того, где Вы. Так же, обращаем ваше внимание на то, что, если вы хотите купить Стиварга, нам не нужна предоплата, так как вы должны перед получением проверить все содержимое. Цена Стиварга всегда будет падать для Вас, мы стараемся делать покупки доступнее и делаем постоянные скидки, поскольку мы сотрудничаем со многими поставщиками, мы смогли снизить цену на Стиварга.

Цена Стиварга

Для людей, которые хотят получить стоимость на Стиварга ниже, чем сейчас указана на Сайте Пилюли обращаем Ваше внимание на то, что вы можете сделать предзаказ. Допустим у Вас запланирован прием на несколько месяцев, Вы можете указать когда вы хотите получить Стиварга, и цена Стиварга будет меньше, на сколько ? Сложно ответить, так как нужно связываться со складами и вести переговоры. Однако обращаем внимание, что не всегда и не на все данный предзаказа распространяется. Определенные позиции могут находиться на перерегистрации либо вовсе сняты с производства.

Пилюли - что за сервис ?


Пилюли - не является аптекой. Пилюли - некий сервис, который владеет информацией, где можно заказать редкую позицию, которая является в дефиците, и помогает людям получить ее в короткие сроки. Пользуясь сервисом Пилюли , вы можете быть уверены в оригинальности позиций и в том, что все нормы транспортировки соответствуют гостам. Сервис не требует денег раньше, чем вы получите заказанную вами позицию.

Купить Стиварга (Stivarga)  40 мг 84 табл с доставкой по Украине

Описание лекарственной формы
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «40», на другой стороне — «BAYER».

Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Механизм действия. Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR -1,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFF600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR).

В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенньй фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ. Благодаря этому, регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект препарата связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб показывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.

Фармакокинетика
Всасывание. После приема таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69–83%.

Среднее значение Cmax регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3–4 ч после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг (4 табл. по 40 мг).

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48% — при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% — при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение. AUC демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5%.

Метаболизм. Метаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и их Css, сходны с Css регорафениба.

In vitro связь М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8 и 99,95% соответственно.

Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизованы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного препарата и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение. T1/2 регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 ч после приема внутрь. Средний T1/2 метаболита М-5 составляет около 60 ч (40–100 ч).

Приблизительно 90% дозы радиоактивного препарата выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% — в виде исходного соединения и 24% — в виде метаболитов) и около 19% — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Линейность/нелинейность. Системное воздействие регорафениба при Css возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление препарата при Css приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует T1/2 и частоте приема ЛС.

После перорального приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя Css в плазме крови достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение Cmax и Cmin регорафениба в плазме крови составляет менее 2.

Для обоих метаболитов М-2 и М-5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М-2 и М-5 намного ниже, чем у исходного соединения. Css М-2 и М-5 сопоставимы с Css регорафениба.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной печеночной функцией. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата (см. «Особые указания»).

Нарушение функции почек. У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.

Пол. Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность. Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.

Электрофизиология сердца/удлинение QT. У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.

Показания препарата Стиварга®
метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS;

неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или непереносимости данного вида лечения.

Противопоказания
повышенная чувствительность к регорафенибу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);

тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует);

беременность;

период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

детский возраст до 18 лет.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:

при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести;

при наличии мутации KRAS в опухоли;

при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений;

при ишемической болезни сердца.

Применение при беременности и кормлении грудью
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности препарата Стиварга® для плода. Во время лечения и в течение 8 нед после терапии препаратом Стиварга® женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Данные о применении препарата Стиварга® у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия регорафениба, возможно негативное влияние препарата Стиварга® на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.

Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Стиварга®.

Фертильность. Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека. В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.

Побочные действия
Общий профиль безопасности препарата Стиварга® оценивается на данных клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение АД, дисфония, инфекции.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга® были поражения печени, кровотечения, прободение ЖКТ.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Стиварга® в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из MedDRA. В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения. Со стороны сердца и сосудов: очень часто — кровотечения1, повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь, алопеция; часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, мультиформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение ЖКТ1, свищ ЖКТ. Со стороны печени и желчевыводяших путей: очень часто — гипербилирубииемия; часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжелое нарушение функции печени1,2. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетная ригидность. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия. Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита и потребления пищи; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек. 1 Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции. 2 В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени. Поражения печени. Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200 пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию препаратом Стиварга® (0,25%). У двоих из данных пациентов отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз >20×ВГН, сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.

Кровотечения. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота кровотечений у пациентов, получавших препарат Стиварга®, составила 19,3%. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6%).

Летальные исходы у пациентов, получавших препарат Стиварга®, отмечались редко (0,6%) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.

Инфекции. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга®, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%), назофарингит (4,2%), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). Не наблюдались различия по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга® (0,6%) и у пациентов, получавших плацебо (0,6%).

Ладонно-подошвенная эритродизестезия. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших препарат Стиварга®, составила 45,2% и у пациентов, получающих плацебо — 7,1%. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии составила 66,7% — у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и 15,2% — у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших препарат Стиварга® отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6% у пациентов — с метастатическим колоректальным раком и 44,7 % — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии 3-й степени составила 16,6% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 22% у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

Повышение АД. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения АД составила 30,4% у пациентов, принимавших препарат Стиварга®, и 7,9% у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании Ш фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев повышения АД составила 59,1% — у пациентов, получавших препарат Стиварга®, и 27,3% — у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения АД у пациентов, получавших препарат Стиварга®, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения АД имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8% — у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1% — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота случаев повышения АД 2-й степени составила 7,6% (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3% (у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Был зарегистрирован один случай повышения АД 4-й степени у пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью.

Протеинурия. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4% у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в сравнении с 2,4% у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5% пациентов из группы препарата Стиварга® и 66,7% пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значением. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев протеинурии составила 6,8% у пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга®, в сравнении с 1,5% у пациентов, принимавших плацебо.

Со стороны сердца и сосудов. Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5 относительно 10,4%) у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в возрасте 75 лет или старше (N=78), чем у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в возрасте до 75 лет (N=995).

Лабораторные и инструментальные данные. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 26,1% пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и у 15,1% пациентов, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ в 4 раза превышающие ВГН были зарегистрированы у 6,9% пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и у 0,7% пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6% пациентов, получающих терапию Стиварга®, и у 20,9% пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8% пациентов в группе терапии препаратом Стиварга® и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 7% пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга®, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.

Взаимодействие
Фармакокинетические взаимодействия

Индукторы СУР3А4/ингибиторы CYP3A4 и UGT1А9. In vitro было показано, что регорафениб метаболизируется цитохромом CYP3A4 и УДФ-ГТ (UGT1A9). Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) — сильного ингибитора изофермента CYP3A4 — в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 5-й день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90%. Не рекомендуется применять препарат Стиварга® совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.

Не рекомендуется применять сильные ингибиторы UGT1A9 (например, мефенаминовая кислота, дифлунизал и нифлумовая кислота) во время терапии регорафенибом, поскольку их влияние на экспозицию регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не изучалось.

Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней) — сильного индуктора CYP3A4 — в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 7-й день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3–4 раза, при этом не отмечалось изменение экспозиции активного метаболита М-2.

Другие сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять препарат Стиварга® совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать ЛС, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9. In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действиемUGT1А1 и UGT1A9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38-субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение AUC иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина. In vitro было показано, что регорафениб (IC50 около 40–70 нмоль) и его метаболиты М-2 (IC50 390 нмоль) и М-5 (IC50 150 нмоль) являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы BCRP (breast cancer resistance protein). Регорафениб (IC50 около 2 мкмоль) и его метаболит М-2 (IC50 1,5 мкмоль) ингибируют Р-гликопротеин. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме сопутствующих субстратов BCRP (например метотрексат) или субстратов Р-гликопротеина (например, дигоксин).

Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP/стимуляторы Р-гликопротеина и BCRP. Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRP и Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

Селективные субстраты изоформы CYP. In vitro было показано, что регорафениб является конкурентоспособным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (Cmax в плазме 8,1 мкмоль). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено. Было проведено исследование с целью оценки влияния приема регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам). Фармакокинетические данные показывают, что регорафениб можно применять совместно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19. При этом не отмечается клинически значимое взаимодействие между лекарственными препаратами.

Антибиотики. Профиль концентрация-время показывает, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. «Фармакокинетика»). Комбинированное применение антибиотиков, влияющих на флору ЖКТ, может нарушить печеночно-кишечную циркуляцию регорафениба и привести к уменьшению его экспозиции. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна, но может являться причиной снижения эффективности регорафениба.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот. Существует вероятность, что регорафениб и его метаболиты М-2 и М-5 могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. «Фармакокинетика). Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Способ применения и дозы
Внутрь, таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат Стиварга® должен назначаться только врачом, имеющим опыт противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая суточная доза препарата Стиварга® составляет 160 мг (4 табл. по 40 мг). Препарат назначается 1 раз в сутки в течение 3 нед. В последующую неделю (4-я нед от начала лечения) следует перерыв в приеме препарата. Период, продолжительностью 4 нед от начала приема, является одним курсом лечения препаратом Стиварга®.

Таблетки принимают каждый день (1 раз в сутки) в одно и то же время после приема пищи, содержащей низкое (<30%) количество жиров (см. «Фармакокинетика»).

Если очередной прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетку в тот же день, как только об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу препарата в течение одного дня с целью компенсировать пропущенный прием.

В случае рвоты после приема препарата Стиварга® дополнительную таблетку принимать не следует.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия (см. «Особые указания»).

Коррекция дозы

Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы препарата Стиварга®.

Коррекция дозы на каждом этапе снижения дозы составляет 40 мг (1 табл.). Наименьшая рекомендуемая доза препарата Стиварга® составляет 80 мг/сут. Максимальная суточная доза 160 мг.