Цимевен – инструкция по применению, аналоги, состав, показания

О препарате:

Ганцикловир — синтетический нуклеозидный аналог гуанина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2), вирус Эпштейна — Барр и вирус Varicella zoster.

Показания и дозировка:

Цимевен применяется для лечения манифестной ЦМВ-инфекции, угрожающей жизни или нарушению зрения, у лиц с иммунодефицитом (СПИД, ятрогенная иммуносупрессия, связанная с трансплантацией органов, или химиотерапией опухолей). Профилактика ЦМВ-инфекции у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

Р-р, полученный при разведении стерильного порошка Цимевена, предназначен только для в/в введения. Нельзя превышать рекомендуемые дозы, частоту или скорость инфузии. 

Стандартное лечение: 

Начальное лечение — инфузионное введение Цемевена в дозе 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч 2 раза в сутки; интервал между введениями — 12 ч (10 мг/кг/сут). Препарат применяют в течение 14–21 дня у больных с нормальной функцией почек.

Поддерживающее лечение назначают больным с ослабленной иммунной системой, у которых существует опасность рецидива ЦМВ-ретинита. Цемевент вводят в суточной дозе 6 мг/кг 5 раз в неделю или по 5 мг/кг ежедневно.

Поскольку у больных с почечной недостаточностью дозирование ганцикловира нуждается в корректировке, необходим постоянный мониторинг концентрации креатинина в плазме крови или клиренса креатинина. Уровень ганцикловира в плазме крови уменьшается приблизительно на 50% после гемодиализа. Больные с лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией. У больных, которые получают ганцикловир, наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, миелосупресии и апластической анемии.Не следует начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов <500/мкл, или тромбоцитов — <25 000/мкл, или при уровне гемоглобина <8 г/дл.

Лица пожилого возраста: эффективность и переносимость Цимевена не изучалась. Поскольку у лиц пожилого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир необходимо им назначать строго с учетом функции почек.

Дети: Цимевен противопоказан для применения в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинического опыта.

Метод приготовления р-ра Цимевена 

1. Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, добавляя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, которая содержит парагидроксибензоаты, поскольку они не совместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать образование осадка.

При растворении содержимого флакона необходимо соблюдать осторожность. Эту операцию рекомендуется осуществлять в перчатках и защитных очках во избежание контакта с содержимым флакона в случае его повреждения. При попадании р-ра на кожу или слизистые оболочки их следует тщательно промыть водой с мылом. Глаза промывают чистой водой не менее 15 мин.

2. Для растворения препарата флакон необходимо встряхнуть. Р-р необходимо осмотреть для выявления примесей.

Передозировка:

О случаях передозировки сообщали во время клинических исследований и пострегистрационного применения препарата Цимевен. В некоторых случаях о побочных явлениях не сообщалось. У большинства больных были зарегистрированы один или больше следующих побочных явлений:гематологическая токсичность: панцитопения, угнетение костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга; гепатотоксичность: гепатит, почечная недостаточность;почечная токсичность: усиление гематурии у больных с нарушениями функции почек, ОПН, повышение уровня креатинина;желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота; нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Для быстрого снижения уровня препарата в плазме крови можно провести гемодиализ.

Побочные эффекты:

Некоторые из нижеуказанных побочных реакций могут быть связаны с основным заболеванием. Обратная нейтропения (нейтрофилов <1000/мкл) наблюдалась у 38% больных, тромбоцитопения (число тромбоцитов <50 000/мкл) — у 19% больных и являлась дозозависимой. Анемия и эозинофилия возникали редко. В связи с частым развитием нейтропении рекомендуется определять число лейкоцитов каждый второй день на протяжении первых 14 дней лечения. У больных с лейкопенией после предыдущего лечения Цимевеном или числом лейкоцитов менее 2000/мм3 до лечения общий анализ крови необходимо определять каждый день.

• Инфекции: инфекции, сепсис (бактериемия, виремия), целлюлит, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, эпизоды инфекций, обусловленные угнетением костного мозга и иммунной системы (местные и системные инфекции, сепсис).
• Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, апластическая анемия, гипохромная анемия, лейкопения, нейтропения, угнетение костного мозга, панцитопения, тромбоцитопения, спленомегалия, лимфаденопатия.
• Нарушения обмена веществ, метаболизма: повышение уровеня ЩФ, повышение уровеня креатинина, повышение уровеня КФК, повышение или снижение уровня глюкозы в крови, гипокалиемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня АсАТ и АлАТ, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, отеки.
• Неврологические и психические нарушения: очень редко: спутанность сознания, конвульсии, головокружение, головная боль, нарушение мышления, деменция, депрессия, галлюцинации, парестезия, психоз, сонливость, предобморочное состояние, ступор; редко: дисфория, амнезия, тревога, атаксия, бессонница, маниакальные реакции, повышенное потоотделение, психотические нарушения.
• Также были зарегистрированы необычные сновидения и мысли, кошмарные сновидения, нарушение координации движений, кома, сухость во рту, эйфория, гипестезия, тремор, периферическая невропатия, возбуждение.
• Ажитация, эмоциональная лабильность, гиперкинезия, нарушение либидо, миоклонус, нейропатия, судороги.
• Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения, амблиопия, слепота, конъюнктивит, боль в глазах, глаукома, отслоение сетчатки, ретинит, нарушение со стороны стекловидного тела, плавающие частички в стекловидном теле, деструкция стекловидного тела, отек желтого пятна, кровоизлияние в глаз.

Противопоказания:

Противопоказаниями приема Цимевена являются:

Период беременности и кормления грудью; мужчинам, планирующим отцовтсво; повышенная чувствительность к ганцикловиру или ацикловиру. Цимевен не применяют у больных с нейтропенией <500/мм3 или тромбоцитопения — <25000/мм3.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Связывание ганцикловира с белками плазмы крови составляет 1–2%, поэтому не отмечали значимого вытеснения препарата из связи с белками.

• Диданозин: установлено, что при одновременном применении диданозина и в/в или пероральном введении ганцикловира концентрация диданозина в плазме крови устойчиво повышается. При в/в введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивается на 38–67%. Это не объясняется изменением канальцевой секреции препарата, поскольку процент выведения диданозина повышался. Такое увеличение AUC может быть вызвано или повышением биодоступности, или снижением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не отмечено. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина при применении с ганцикловиром больным необходим постоянный контроль проявления токсических эффектов диданозина (в частности панкреатита).
• Имипенем/циластатин: у больных, которые одновременно получают ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты необходимо назначать в комбинации с Цимевеном лишь в том случае, когда возможные преимущества превышают риск.
• Микофенолата мофетил: одновременное применение этих препаратов, которые потенциально конкурируют при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и МФКГ (фенольного глюкуронида микофенольной кислоты). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не происходит, корректировать дозу микофенолата мофетила не нужно. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, корректировать дозу микофенолата мофетила не нужно. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить постоянное наблюдение.Поскольку и микофенолата мофетил и ганцикловир могут вызывать нейтропению и лейкопению, больных необходимо наблюдать на предмет повышения частоты возникновения побочных реакций.
• Другие возможные взаимодействия. Возможное повышение токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, которые обладают миелосупрессивным действием или нарушают функцию почек (такими как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, доксорубицин, амфотерицин В, неклеозидные аналоги и гидроксимочевина). Потому эти препараты назначаются одновременно с ганцикловиром лишь в том случае, если потенциальные преимущества такой терапии превышают возможный риск. Поскольку ганцикловир выводится из организма почками, возможно увеличение токсичности при одновременном применении Цимевена и лекарственных средств, которые снижают почечный клиренс ганцикловира, и в результате повышается концентрация ганцикловира в организме. Почечный клиренс ганцикловира может угнетаться путем двух механизмов: (а) нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, такими как цидофовир и фоскарнет; (b) полное угнетение активной канальцевой секреции в почках, например, другим нуклеозидными препаратами. Поэтому указанные лекарственные средства не следует назначать одновременно с ганцикловиром. Их комбинированное применение возможно тогда, когда польза от лечения превышает потенциальный риск.

Состав и свойства:

В 1 флаконе содержится: 546 мг ганцикловира натрия, что эквивалентно 500 мг ганцикловира.

Форма выпуска:

Лиофил. пор. д/инф. 500 мг фл., № 1.

Фармакологическое действие:

Ганцикловир — синтетический нуклеозидный аналог гуанина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2), вирус Эпштейна — Барр и вирус Varicella zoster. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных ЦМВ-инфекцией.В клетке ганцикловир фосфорилируется клеточной деоксигуанозинкиназой до ганцикловира монофосфата. Последующее фосфорилирование осуществляется посредством нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата.

Этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после элиминации ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6–24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено угнетением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или ограничению ее удлинения. Типическая противовирусная IC50 в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,14 мкМ (0,04 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность. Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру основано на определении in vitro: медиана ингибирующий концентрации (IC50) превышает 1,5 мкг/мл (6,0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность наблюдалась у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, которые никогда не получали ганцикловир. В первые 6 мес лечения ЦМВ-ретинита Цимевеном вирусная резистентность определялась у 3–8% больных. Стойкость вируса наблюдалась также у больных, которые продолжительно получали терапию Цимевеном в виде инфузий по причине ЦМВ-ретинита.

Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру — снижение образования активного трифосфата. Были описаны стойкие вирусы, которые содержат мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающей за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, которая определяет вирусную резистентность к ганцикловиру, при этом вирусы могут быть стойкими и к другим препаратам, влияющих на ЦМВ.Фармакокинетика. Всасывание После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг на протяжении 1 ч у пациентов с ВИЧ и ЦМВ или взрослых больных СПИДом AUC колеблется от 21,4 ± 3,1 до 26,0 ± 6,06 мкг × ч/мл.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови находилась в диапазоне от 7,59 ± 3,21 и 8,27 ± 1,02 до 9,03 ± 1,42 мкг/мл.Распределение Объем распределения ганцикловира после в/в введения коррелирует с массой тела при достижении равновесной концентрации составляет 0,5–0,8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0,25–5,67 ч после в/в введения ганцикловира в дозе 2,5 мг/кг каждые 8 или 12 ч составляет 24–67% от концентраций в плазме крови и достигает 0,50–0,68 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови — 1–2%.

Метаболизм и выведение. После в/в введения в дозах от 1,6 до 5 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения — почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89,6±5,0% от в/в введенной дозы ганцикловира выводится с мочой в неизмененном виде, при этом системный клиренс находится в диапазоне от 2,64 ± 0,38 до 4,52 ± 2,79 мл/мин/кг, а почечный клиренс — от 2,57 ± 0,69 до 3,48 ± 0,68 мл/хв/кг, что соответствует 90–100% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73 ± 1,29 до 3,98 ± 1,78 ч.

Условия хранения:

Общая информация

• Форма продажи:

  безрецептурный
• Действующее в-о:

  Ганцикловир
• Производитель:

  Рош